Fase I doseeskaleringsstudie av CD19/CD22 kimære antigenreseptor (CAR) T-celler hos barn og unge voksne med tilbakevendende eller refraktære B-celle-maligniteter

1.1 INKLUSJONSKRITERIER

1. Diagnose: ALL Med tanke på PI og den primære onkologen, må det ikke være noen tilgjengelige alternative kurative terapier eller forsøkspersonen har avslått å forfølge alternativ terapi; og forsøkspersoner må enten ikke være kvalifisert for allogen stamcelletransplantasjon (SCT), ha nektet SCT, gjentatt etter SCT, eller ha sykdomsaktivitet som forbyr SCT på tidspunktet for registrering.

   1. Kjemoterapi refraktær sykdom hos personer med B-ALL er definert som progresjon eller stabil sykdom etter to behandlingslinjer
   2. Tilbakefall av sykdom etter oppnådd fullstendig respons (CR).
   3. Personer med vedvarende eller residiverende minimal restsykdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, FISH eller neste generasjons sekvensering) krever verifisering av MRD-positivitet ved to anledninger med minst 4 ukers mellomrom.
   4. Personer med Philadelphia-kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi (Ph+ALL) er kvalifisert hvis de progredierte, hadde stabil sykdom eller fikk tilbakefall etter to behandlingslinjer, inkludert tyrosinkinasehemmere (TKI).
   5. Personer med tilbakefall av isolert tilbakefall i sentralnervesystemet etter å ha oppnådd fullstendig remisjon (CR); hvis tilbakefall med MRD, vil det kreve verifisering av MRD-positivitet ved to anledninger med minst 4 ukers mellomrom.
2. Diagnose: Lymfom Personer med lymfom må ha progrediert, hatt SD eller gjentatt seg etter innledende behandlingsregimer som inkluderer et antracyklin og et anti-CD20 monoklonalt antistoff. Pasienter som får tilbakefall ≥12 måneder etter terapi, bør ha progrediert etter autolog transplantasjon eller ikke vært kvalifisert for autolog transplantasjon.
3. CD19-ekspresjon CD19-ekspresjon er nødvendig når som helst etter diagnosen. Hvis pasienten har mottatt anti-CD19 målrettet behandling (dvs. Blinatumomab), så må CD19-ekspresjon demonstreres senere. CD19 uttrykk. må påvises på mer enn 50 % av de ondartede cellene ved immunhistokjemi eller ≥ 90 % ved flowcytometri. Valget om man skal bruke flowcytometri eller immunhistokjemi vil avgjøres av hva som er den lettest tilgjengelige vevsprøven hos hvert enkelt individ. Generelt vil immunhistokjemi bli brukt for lymfeknutebiopsier, flowcytometri vil bli brukt for perifert blod og benmargsprøver.
4. Personer som har gjennomgått autolog SCT med sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter SCT vil være kvalifisert dersom alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt. Forsøkspersoner som har gjennomgått allogen SCT vil være kvalifisert hvis de, i tillegg til å oppfylle andre kvalifikasjonskriterier, er minst 100 dager etter transplantasjon, de ikke har bevis for aktiv GVHD og har vært uten immunsuppressive midler i minst 30 dager.
5. Personer som har gjennomgått tidligere anti-CD19 eller anti-CD22 CAR-behandling vil være kvalifisert hvis < 5 % av sirkulerende nivåer av CD3+-celler uttrykker den forrige CAR ved flowcytometri.
6. Må ha evaluerbar eller målbar sykdom; forsøkspersoner med lymfom må ha evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til de reviderte IWG-responskriteriene for ondartet lymfom[66] må være tilstede. Lesjoner som tidligere er bestrålet vil kun anses som målbare dersom progresjon er dokumentert etter fullført strålebehandling.

7. Minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden tidligere systemisk behandling på det tidspunktet pasienten planlegges for leukaferese, bortsett fra systemisk hemmende/stimulerende immunkontrollpunktbehandling, som krever 5 halveringstider.

   Unntak:

   f. Det er ingen tidsbegrensning med hensyn til tidligere intratekal kjemoterapi (inkl. steroider) forutsatt at det er fullstendig utvinning fra eventuelle akutte toksiske effekter av slike; g. Pasienter som får hydroksyurea kan inkluderes forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese; h. Pasienter som er på standard ALL vedlikeholdstype kjemoterapi (vinkristin, 6-merkaptopurin eller oral metotreksat) kan inkluderes forutsatt at kjemoterapi avbrytes minst 1 uke før aferese.

   Jeg. Personer som får steroidbehandling med fysiologiske erstatningsdoser (≤ 5 mg/dag med prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider) er kun tillatt forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese; j. For strålebehandling: Strålebehandling må være gjennomført minst 3 uker før innmelding, med unntak av at det ikke er noen tidsbegrensning dersom volumet av benmarg som behandles er mindre enn 10 % og pasienten også har målbar/evaluerbar sykdom utenfor strålingsport.

8. Toksisiteter på grunn av tidligere behandling må være stabile og gjenopprettes til ≤ grad 1 (bortsett fra klinisk ikke-signifikante toksisiteter, som alopecia, ernæringsstøttende tiltak, elektrolyttavvik, eller de som ikke påvirker etterforskerens evne til å vurdere behandlingsoppstått toksisitet)
9. Alder Større enn eller lik 1 år og mindre enn eller lik 30 år på tidspunktet for registrering; må oppfylle parametere for aferese i henhold til institusjonelle retningslinjer. MERK: Det første forsøkspersonen i den første dosekohorten må være ≥ 18 år hvis en voksen ikke har blitt behandlet med den dosekohorten på den ledsagende Stanford-protokollen "Phase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Celler hos voksne med tilbakevendende eller refraktære B-celle-maligniteter" og gjennomgikk sikkerhetsevaluering på dag 28 uten bevis for DLT.
10. Ytelsesstatus: Forsøkspersoner > 10 år: Karnofsky ≥ 50 %; Forsøkspersoner ≤ 10 år: Lansky-skala ≥ 50 % (se vedlegg B, avsnitt 14.2)

11. Normal organ- og margfunksjon (støttende behandling er tillatt i henhold til institusjonelle standarder, dvs. filgrastim, transfusjon)

    1. ANC ≥750/uL*
    2. Blodplateantall ≥50 000/uL*
    3. Absolutt antall lymfocytter ≥150/uL*

    4. Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

       • Serum ALT/ASAT ≤10 ULN (med mindre forhøyet ALAT/ASAT tilskrives leukemi eller lymfominvolvering i leveren, i så fall vil dette kriteriet fravikes og ikke diskvalifisere en pasient).
       • Total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl, unntatt hos personer med Gilberts syndrom.
       • Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiell effusjon bestemt av en EKHO, og ingen klinisk signifikante EKG-funn
       • Ingen klinisk signifikant pleural effusjon
       • Baseline oksygenmetning >92 % på romluft i hvile
       • kreatinin: innenfor aldersjusterte normale institusjonelle grenser (se tabell nedenfor) ELLER
       • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 (som estimert av Cockcroft Gault Equation) for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonell normal.

    Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < alder ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * hvis disse cytopeniene ikke vurderes av etterforskeren til å skyldes underliggende sykdom (dvs. potensielt reversibel med antineoplastisk terapi); Et forsøksperson vil ikke bli ekskludert på grunn av pancytopeni ≥ grad 3 hvis det skyldes sykdom, basert på resultatene fra benmargsstudier.

12. CNS-status

    1. Fag med ALT

       Personer med følgende CNS-status er kun kvalifisert i fravær av nevrologiske symptomer som tyder på CNS-leukemi, slik som kranialnerveparese:

       • CNS 1, definert som fravær av blaster i cerebral spinalvæske (CSF) på cytospin-preparat, uavhengig av antall hvite blodlegemer;

       • CNS 2, definert som tilstedeværelse av < 5/µL WBCs i CSF og cytospin positive for blaster, eller > 5/µL WBCs, men negative av Steinherz/Bleyer-algoritmen:

         • CNS 2a: <10/ul RBC; < 5/µL WBC og cytospin positive for blaster;
         • CNS 2b: ≥10/µL RBC; < 5/µL WBC og cytospin positive for blaster;
         • CNS 2c: ≥10/µL RBC; ≥5/µL WBCs og cytospin positive for blaster, men negative av Steinherz/Bleyer-algoritmen.
    2. Personer med lymfom

    Pasienter må ikke ha noen tegn eller symptomer på CNS-sykdom eller påvisbare tegn på CNS-sykdom på MR på tidspunktet for screening. Personer som tidligere har blitt behandlet for CNS-sykdom og som har følgende CNS-status vil være kvalifisert:

    • CNS 1, definert som fravær av blaster i cerebral spinalvæske (CSF) på cytospin-preparat, uavhengig av antall hvite blodlegemer;

    • CNS 2, definert som tilstedeværelse av < 5/µL WBCs i CSF og cytospin positive for blaster, eller > 5/µL WBCs, men negative av Steinherz/Bleyer-algoritmen:

      • CNS 2a: < 10/µL RBC; < 5/µL WBC og cytospin positive for blaster;
      • CNS 2b: ≥ 10/µL RBC; < 5/µL WBC og cytospin positive for blaster;
      • CNS 2c: ≥ 10/µL RBC; ≥ 5/µL hvite blodlegemer og cytospin positive for blaster, men negative av Steinherz/Bleyer-algoritmen.
13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder)

14. Prevensjon Personer med fødende eller barnefarende potensial må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for innmelding til denne studien og i fire (4) måneder etter å ha mottatt det forberedende regimet.

    Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på grunn av potensielt farlige/ukjente effekter på fosteret.

15. Evne til å gi informert samtykke. Alle forsøkspersoner ≥ 18 år må kunne gi informert samtykke. For personer under 18 år er deres juridiske representant (LAR) (dvs. forelder eller verge) må gi informert samtykke. Pediatriske emner vil bli inkludert i alderstilpasset diskusjon og muntlig samtykke vil bli innhentet for de > 7 år, når det er hensiktsmessig.

1.2 UTSLUTTELSESKRITERIER

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for deltakelse i studien:

1. Tilbakevendende eller refraktær ALT begrenset til isolert testikkel.
2. Personer med radiologisk påvist CNS-lymfom eller CNS 3-sykdom (tilstedeværelse av ≥ 5/µL WBC i CSF og cytospin-positive for blaster [i fravær av en traumatisk lumbalpunksjon] og/eller kliniske tegn på CNS-leukemi).
3. Hyperleukocytose (≥ 50 000 blaster/µL) eller raskt progredierende sykdom som etter etterforskerens og sponsorens vurdering ville kompromittere evnen til å fullføre studieterapien.
4. Anamnese med annen malignitet enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f. livmorhals, blære, bryst) med mindre sykdommen er fri i minst 3 år.

5. Tilstedeværelse av sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som er ukontrollert eller som krever IV-antimikrobielle midler for behandling. Enkel UVI og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling.

   Pågående infeksjon med HIV eller hepatitt B (HBsAg-positiv) eller hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv) da immunsuppresjonen i denne studien vil utgjøre en uakseptabel risiko. En historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt hvis virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting.

6. CNS-lidelser som cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller autoimmun sykdom med CNS-involvering som etter etterforskerens vurdering kan svekke evnen til å evaluere nevrotoksisitet.
7. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter påmelding, eller har hjerteatriell eller hjerteventrikulær lymfominvolvering.
8. Personer som får antikoagulasjonsbehandling.
9. Enhver medisinsk tilstand som etter hovedetterforskerens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling
10. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
11. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av kondisjonerende lymfodeplesjonskjemoterapi på fosteret eller spedbarnet. Kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder.
12. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen vil gjennomføre alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholde studiekravene for deltakelse.
13. Kan ikke ha primær immunsvikt eller historie med systemisk autoimmun sykdom (f. Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus) som resulterer i endeorganskade eller krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene.