Fáze I studie eskalace dávky T lymfocytů CD19/CD22 chimérického antigenního receptoru (CAR) u dětí a mladých dospělých s recidivujícími nebo refrakterními malignitami B lymfocytů

1.1 KRITÉRIA ZAHRNUTÍ

1. Diagnóza: ALL S ohledem na PI a primárního onkologa nesmí existovat žádné dostupné alternativní léčebné terapie nebo subjekt odmítl alternativní terapii; a jedinci musí být buď nezpůsobilí pro alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT), odmítli SCT, recidivovali po SCT nebo mají aktivitu onemocnění, která zakazuje SCT v době zařazení.

   1. Onemocnění refrakterní na chemoterapii u pacientů s B-ALL je definováno jako progrese nebo stabilní onemocnění po dvou liniích terapií
   2. Recidiva onemocnění po dosažení kompletní odpovědi (CR).
   3. Subjekty s přetrvávající nebo relabující minimální reziduální nemocí (MRD) (průtokovou cytometrií, PCR, FISH nebo sekvenováním nové generace) vyžadují ověření pozitivity MRD dvakrát s odstupem alespoň 4 týdnů.
   4. Subjekty s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph+ALL) jsou způsobilí, pokud progredovali, měli stabilní onemocnění nebo relabovali po dvou liniích terapie, včetně inhibitorů tyrosinkinázy (TKI).
   5. Subjekty s recidivou izolovaného relapsu CNS po dosažení kompletní remise (CR); pokud dojde k relapsu s MRD, bude vyžadovat ověření pozitivity MRD ve dvou případech s odstupem alespoň 4 týdnů.
2. Diagnóza: Lymfom Subjekty s lymfomem musely progredovat, mít SD nebo recidivovat po počátečních léčebných režimech, které zahrnují antracyklin a anti CD20 monoklonální protilátku. Subjekty, u kterých došlo k relapsu ≥ 12 měsíců po terapii, by měly progredovat po autologní transplantaci nebo by neměly být způsobilé pro autologní transplantaci.
3. Exprese CD19 Exprese CD19 je vyžadována kdykoli od diagnózy. Pokud pacient dostal anti-CD19 cílenou terapii (tj. Blinatumomab), pak musí být následně prokázána exprese CD19. exprese CD19. musí být detekován na více než 50 % maligních buněk imunohistochemicky nebo ≥ 90 % průtokovou cytometrií. Volba, zda použít průtokovou cytometrii nebo imunohistochemii, závisí na tom, jaký vzorek tkáně je u každého subjektu nejsnáze dostupný. Obecně bude imunohistochemie využívána pro biopsie lymfatických uzlin, průtoková cytometrie pro vzorky periferní krve a kostní dřeně.
4. Subjekty, které podstoupily autologní SCT s progresí onemocnění nebo relapsem po SCT, budou způsobilé, pokud budou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti. Subjekty, které podstoupily alogenní SCT, budou způsobilé, pokud kromě splnění dalších kritérií způsobilosti jsou alespoň 100 dní po transplantaci, nemají žádné známky aktivní GVHD a byli bez imunosupresiv po dobu alespoň 30 dní.
5. Subjekty, které podstoupily předchozí anti-CD19 nebo anti-CD22 CAR terapii, budou způsobilé, pokud < 5 % cirkulujících hladin CD3+ buněk exprimuje předchozí CAR pomocí průtokové cytometrie.
6. Musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění; jedinci s lymfomem musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle revidovaných kritérií odezvy IWG pro maligní lymfom[66]. Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že po dokončení radiační terapie byla zdokumentována progrese.

7. Od jakékoli předchozí systémové terapie v době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 5 poločasů.

   Výjimky:

   F. Neexistuje žádné časové omezení s ohledem na předchozí intratekální chemoterapii (vč. steroidy) za předpokladu, že dojde k úplnému zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků těchto látek; G. Subjekty, které dostávají hydroxymočovinu, mohou být zařazeny za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy; h. Subjekty, které jsou na standardní udržovací chemoterapii typu ALL (vinkristin, 6-merkaptopurin nebo perorální methotrexát), mohou být zařazeny za předpokladu, že chemoterapie bude přerušena alespoň 1 týden před aferézou.

   i. Subjekty, které dostávají steroidní terapii ve fyziologických substitučních dávkách (≤ 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů), jsou povoleny pouze za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy; j. Pro radiační terapii: Radiační terapie musí být dokončena alespoň 3 týdny před zařazením do studie s tou výjimkou, že neexistuje žádné časové omezení, pokud je objem léčené kostní dřeně menší než 10 % a navíc má subjekt měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo hranice radiační port.

8. Toxicita způsobená předchozí terapií musí být stabilní a obnovena na ≤ stupeň 1 (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie, nutriční podpůrná opatření, elektrolytové abnormality nebo ty, které neovlivňují schopnost zkoušejícího vyhodnotit toxicitu naléhavou pro léčbu)
9. Věk Věk vyšší nebo rovný 1 roku a nižší nebo rovný 30 letům v době zápisu; musí splňovat parametry pro aferézu podle institucionálních směrnic. POZNÁMKA: První subjekt v kohortě s první dávkou musí být ve věku ≥ 18 let, pokud dospělý nebyl léčen touto dávkovou kohortou podle doprovodného Stanfordského protokolu „Fáze 1 studie eskalace dávky CD19/CD22 chimérického antigenního receptoru (CAR) T Buňky u dospělých s recidivujícími nebo refrakterními B buněčnými malignitami“ a prošly hodnocením bezpečnosti v den 28 bez důkazu DLT.
10. Stav výkonnosti: Subjekty ve věku > 10 let: Karnofsky ≥ 50 %; Subjekty ve věku ≤ 10 let: Lanskyho škála ≥ 50 % (viz Příloha B, část 14.2)

11. Normální funkce orgánů a kostní dřeně (podpůrná péče je povolena podle ústavních standardů, tj. filgrastim, transfuze)

    1. ANC ≥750/ul*
    2. Počet krevních destiček ≥50 000/ul*
    3. Absolutní počet lymfocytů ≥150/ul*

    4. Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

       • Sérová ALT/AST ≤ 10 ULN (pokud není zvýšená ALT/AST přisuzována leukémii nebo lymfomovému postižení jater, v takovém případě bude toto kritérium vynecháno a nediskvalifikuje pacienta).
       • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem.
       • Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %, bez známek fyziologicky významného perikardiálního výpotku podle ECHO a bez klinicky významných nálezů na EKG
       • Žádný klinicky významný pleurální výpotek
       • Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti v klidu
       • kreatinin: v rámci věkově upravených normálních ústavních limitů (viz tabulka níže) NEBO
       • clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 (odhadem podle Cockcroftovy Gaultovy rovnice) pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

    Věk (roky) Maximální sérový kreatinin (mg/dl)

    ≤5 0,8 5 < věk ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * pokud zkoušející neusoudil, že tyto cytopenie jsou způsobeny základním onemocněním (tj. potenciálně reverzibilní antineoplastickou terapií); Na základě výsledků studií kostní dřeně nebude subjekt vyloučen z důvodu pancytopenie ≥ 3. stupně, pokud je způsobena onemocněním.

12. Stav CNS

    1. Předměty se VŠEMI

       Subjekty s následujícím stavem CNS jsou způsobilé pouze v nepřítomnosti neurologických příznaků naznačujících leukémii CNS, jako je obrna kraniálního nervu:

       • CNS 1, definovaný jako nepřítomnost blastů v mozkomíšním moku (CSF) na cytospinovém preparátu, bez ohledu na počet WBC;

       • CNS 2, definovaný jako přítomnost < 5/µl WBC v CSF a cytospin pozitivní na blasty, nebo > 5/µL WBC, ale negativní podle Steinherz/Bleyer algoritmu:

         • CNS 2a: <10/ul RBC; < 5/µL bílých krvinek a cytospinu pozitivní na blasty;
         • CNS 2b: >10/ul RBC; < 5/µL bílých krvinek a cytospinu pozitivní na blasty;
         • CNS 2c: >10/ul RBC; ≥5/µL WBC a cytospin pozitivní na blasty, ale negativní podle Steinherz/Bleyer algoritmu.
    2. Subjekty s lymfomem

    Subjekty nesmí mít žádné známky nebo příznaky onemocnění CNS nebo detekovatelné známky onemocnění CNS na MRI v době screeningu. Subjekty, které byly dříve léčeny pro onemocnění CNS a které mají následující stav CNS, budou způsobilé:

    • CNS 1, definovaný jako nepřítomnost blastů v mozkomíšním moku (CSF) na cytospinovém preparátu, bez ohledu na počet WBC;

    • CNS 2, definovaný jako přítomnost < 5/µl WBC v CSF a cytospin pozitivní na blasty, nebo > 5/µL WBC, ale negativní podle Steinherz/Bleyer algoritmu:

      • CNS 2a: < 10/ul RBC; < 5/µL bílých krvinek a cytospinu pozitivní na blasty;
      • CNS 2b: > 10/ul RBC; < 5/µL bílých krvinek a cytospinu pozitivní na blasty;
      • CNS 2c: > 10/ul RBC; ≥ 5/µL bílých krvinek a cytospinu pozitivní na blasty, ale negativní podle Steinherz/Bleyerova algoritmu.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku)

14. Antikoncepce Subjekty, které mohou otěhotnět nebo být otcem dítěte, musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř (4) měsíců po obdržení přípravného režimu.

    Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test kvůli potenciálně nebezpečným/neznámým účinkům na plod.

15. Schopnost dát informovaný souhlas. Všechny subjekty ve věku ≥ 18 let musí být schopny dát informovaný souhlas. U subjektů mladších 18 let jejich zákonný oprávněný zástupce (LAR) (tj. rodič nebo opatrovník) musí dát informovaný souhlas. Pediatrické subjekty budou zahrnuty do diskuse přiměřené věku a verbální souhlas bude získán pro osoby starší 7 let, je-li to vhodné.

1.2 KRITÉRIA VYLOUČENÍ

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilé k účasti ve studii:

1. Recidivující nebo refrakterní ALL omezená na izolované varle.
2. Subjekty s radiologicky detekovaným lymfomem CNS nebo onemocněním CNS 3 (přítomnost ≥ 5/µL bílých krvinek v CSF a cytospin pozitivní na blasty [při absenci traumatické lumbální punkce] a/nebo klinické příznaky leukémie CNS).
3. Hyperleukocytóza (≥ 50 000 blastů/µl) nebo rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího a sponzora ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii.
4. Anamnéza jiné malignity než nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa), pokud není onemocnění po dobu alespoň 3 let.

5. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje IV antimikrobiální látky k léčbě. Jednoduchá UTI a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.

   Pokračující infekce HIV nebo hepatitidy B (HBsAg pozitivní) nebo viru hepatitidy C (anti-HCV pozitivní), protože imunosuprese obsažená v této studii bude představovat nepřijatelné riziko. Anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná kvantitativní PCR a/nebo testováním nukleových kyselin.

6. Porucha CNS, jako je cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo autoimunitní onemocnění s postižením CNS, které podle úsudku zkoušejícího může zhoršit schopnost vyhodnotit neurotoxicitu.
7. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení nebo postižení srdečního síňového nebo srdečního ventrikulárního lymfomu.
8. Subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu.
9. Jakýkoli zdravotní stav, který podle úsudku hlavního zkoušejícího pravděpodobně naruší hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby
10. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
11. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům kondicionační lymfodepleční chemoterapie na plod nebo kojence. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku.
12. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.
13. Nemusí mít primární imunodeficienci nebo v anamnéze systémové autoimunitní onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucí k poškození koncového orgánu nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let.