Carbidopa-Levodopa i tørr AMD med geografisk atrofi

Aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er den vanligste årsaken til blindhet, hos personer over 50 år, i den utviklede verden. AMD blir mer vanlig etter hvert som folk blir eldre, og er mer vanlig hos lett pigmenterte individer. AMD vises mer vanlig hos pasienter med Parkinsons sykdom enn hos de uten. AREDS ernæringstilskudd er effektive for å bremse utviklingen av middels AMD(5).

De fleste AMD er "tørr AMD", som utvikler seg relativt sakte og kan svekke synet, men fører vanligvis ikke til juridisk blindhet. Det er to former for AMD, "våt AMD" og geografisk atrofi (GA), som kan forårsake mer alvorlig synstap. Til sammen forekommer de hos omtrent 25 % pasienter med AMD. Våt AMD skyldes ny vekst av unormale blodårer under netthinnen. De nye blodårene antas å være på grunn av en overdreven frigjøring av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) av retinale pigmentepitelceller (RPE). Våt AMD behandles nå effektivt med intraokulære injeksjoner av VEGF-hemmere. Geografisk atrofi, den andre formen for avansert AMD, representerer fokal død av RPE-cellene og den overliggende nevrosensoriske netthinnen. Det finnes ingen nåværende behandling for GA. Det er mistanke om at GA delvis skyldes en lokalisert inflammatorisk respons, skade på RPE-celler og tap av RPE-cellefunksjon. Det kan også spekuleres i at stimulering av RPE-celler til å frigjøre en potent nevrotrofisk faktor, pigmentepitel-derivert faktor (PEDF) kan bremse progresjonen av GA. I 2008 identifiserte Dr. Brian McKay en reseptor, G-proteinkoblet reseptor

#143(GPR143), på overflaten av RPE-celler og oppdaget at L-DOPA var den naturlige liganden eller stimulatoren til GPR143. Dr McKay viste at behandling av RPE-celler med eksogen L-DOPA resulterte i frigjøring av ytterligere PEDF. I påfølgende arbeid viste Dr McKays gruppe også at L-DOPA-stimulering av PEDF i RPE-celler også var assosiert med en reduksjon i VEGF. Dr. McKay antok derfor at eksogen LDOPA kan forhindre utbruddet av AMD eller progresjon til våt AMD.

I 2015 publiserte Dr McKay og hans medarbeidere en artikkel som viste at pasienter som hadde blitt behandlet med L-DOPA, hadde en forsinkelse på utbruddet av AMD med 8 år, sammenlignet med pasienter som ikke hadde blitt behandlet med L-DOPA. I tillegg gjorde de som hadde AMD og fortsatte med å utvikle våt AMD, det 5 år senere enn de som ikke hadde noen historie med L-DOPA-behandling. L-DOPA er et mellomprodukt i pigmenteringsveien. Dr. McKay og hans medarbeidere antydet at grunnen til at mørkpigmenterte raser ikke får AMD på langt nær like ofte som lysere pigmenterte raser, er at de produserer mer pigment, og dermed mer L-DOPA for å stimulere GPR143 på RPE-celler. I følge denne hypotesen frigjør de stimulerte RPE-cellene PEDF og reduserer VEGF, som sammen er ansvarlige for den beskyttende effekten.

Farmakologi av L-DOPA og karbidopa:

L-DOPA dannes ved 3-hydroksylering av tyrosin med tyrosin-3-monooksygenase (tyrosinase).(18) Den primære metabolske veien til L-DOPA er dekarboksylering av aminosyredekarboksylase til dopamin, som er ansvarlig for de fleste, men ikke alle, av dets farmakologiske effekter og toksisitet. Når karbidopa administreres med LDOPA, øker systemiske nivåer av L-DOPA dobbelt- og sentralnervesystem (CNS) L-DOPA fra ca. 1 % av administrert dose til ca. 4 %. Levodopa passerer fritt fra den systemiske sirkulasjonen til netthinnen og hjernen, men dopamin og karbidopa gjør det ikke. Bivirkninger reduseres markant når karbidopa administreres sammen med L-DOPA, fordi systemiske nivåer av den toksiske metabolitten av L-DOPA, dopamin, er markert redusert. Hos de fleste pasienter er 25 mg karbidopa tilstrekkelig til å kontrollere bivirkninger av 100 mg L-DOPA, først og fremst kvalme, med 90 %. L-DOPA er den naturlige liganden for GPR143 i RPE-cellene. Etterforskernes intensjon er å øke L-DOPA tilgjengelig for RPE-overflatereseptorer (GPR 143) og samtidig minimere perifer toksisitet. Dette konseptet er unikt, fordi all annen bruk av L-DOPA er avhengig av CNS-konvertering av L-DOPA til dopamin, for å gi ønsket effekt.

Siden det ikke er etablerte dyremodeller for AMD, og ​​L-DOPA har en god sikkerhetsprofil hos friske frivillige og pasienter med Parkinsons sykdom, foreslår etterforskerne et prospektivt eksperiment for å bestemme sikkerheten og toleransen til L-DOPA, i en populasjon av pasienter med AMD. Deltakerne vil bli gjort oppmerksomme på potensielle bivirkninger av L-DOPA, som er oppført i det informerte samtykket, under samtykkeprosessen. Uønskede hendelser vil bli fremkalt ved å spørre deltakerne ved hvert besøk.

Deltakerne vil også bli bedt om å ringe nettstedet hvis de har noen medisinske problemer mellom besøkene.

Etterforskerne vil også bruke denne studien til å undersøke om L-DOPA har en positiv effekt på synsskarphet og patologiske retinale forandringer av "tørr" AMD med geografisk atrofi.

Parametrene som skal evalueres er best korrigert ETDRS synsskarphet, område med geografisk atrofi ved Fundus AutoFluorescence (FAF), makulær tykkelse ved spektral domene optisk koherens tomografi (SD OCT), nytt blod (blødning) ved direkte netthinneundersøkelse og subjektiv reduksjon i syn.

Behandlinger:

Studiedeltakere vil motta tilfeldig tildelt, enkeltblind, kommersielt tilgjengelig karbidopa-levodopa 25-100 mg, to tabletter en gang daglig hs, eller to tabletter doseret TID (tre ganger daglig), om morgenen, med kveldsmat og hs i en måned, eller placebo to tabletter dosert tre ganger daglig, om morgenen, med kveldsmat og hs (200-600 mg levodopa daglig). Dette tilsvarer lave til moderate doser karbidopa-levodopa hos pasienter med Parkinsons sykdom (daglig dose levodopa 200-800 mg). Hvis en studiedeltaker opplever ikke-alvorlige, men plagsomme bivirkninger mens de tar studiemedisinen, kan dosen reduseres til 1 tablett t, eller 1 tablett TID.

Antall fag: 154 randomiserte.

Varighet: 12 måneders behandling, med besøk ved baseline, 1 uke, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder og 12 måneder.

Primært endepunkt: En statistisk signifikant forskjell i progresjon av område med geografisk atrofi med karbidopa-levodopa-behandling sammenlignet med behandling med placebo.

Målinger og aktiviteter:

1. Informert samtykke ved baseline;
2. Oftalmisk historie og omfattende øyeundersøkelse; inkludert synsskarphet, med beste optiske korreksjon, ved bruk av et EDTRS-diagram, i begge øyne før randomisering, oftalmoskopisk undersøkelse, et subjektivt synsspørreskjema og SD OCT med FAF;
3. Gjenta vurdering av synsskarphet ved hjelp av et EDTRS-diagram, subjektivt synsspørreskjema, oftalmoskopisk undersøkelse og SD OCT ved 1, 3, 6, 9 og 12 måneders besøk;
4. Demografi ved baseline;
5. Medisinsk historie, vitale tegn og fysisk undersøkelse ved baseline;
6. EKG, CBC, Chem 20 og HbA1C ved baseline;
7. Dispensere studiemedisin ved besøk 2, 3, 4, 5, 6 og 7;
8. Pilleantall ved besøk 3, 4, 5, 6 og 7;
9. Ikke-rettet vurdering av uønskede hendelser ved hvert besøk, inkludert klassifisering etter alvorlighetsgrad, alvorlighetsgrad og kroppssystem.
10. Samtidig medisinering ved hvert besøk.

Statistikk: Statistikk vil bli generert for, som et minimum, område med geografisk atrofti, ETDRS synsskarphet, sentral retinal tykkelse og tilstedeværelse av blødning. Innenfor pasienten vil baner for disse utfallene plottes, med informasjon om dose og varighet. Variansanalyse kan utføres for å relatere logaritmen av dose og behandlingsvarighet til resultatene som er oppført ovenfor.