Carbidopa-levodopa nell'AMD secca con atrofia geografica

La degenerazione maculare legata all'età (AMD) è la causa più comune di cecità, negli individui di età superiore ai 50 anni, nel mondo sviluppato. L'AMD diventa più comune con l'avanzare dell'età ed è più comune negli individui leggermente pigmentati. AMD appare più comune nei pazienti con malattia di Parkinson, rispetto a quelli senza. Gli integratori alimentari AREDS sono efficaci nel rallentare la progressione dell'AMD intermedia(5).

La maggior parte della AMD è "AMD secca", che progredisce relativamente lentamente e può compromettere la vista, ma di solito non porta alla cecità legale. Esistono due forme di AMD, "AMD umida" e atrofia geografica (GA), che possono causare una perdita della vista più profonda. Complessivamente si verificano in circa il 25% dei pazienti con AMD. La AMD umida è dovuta alla nuova crescita di vasi sanguigni anomali sotto la retina. Si ritiene che i nuovi vasi sanguigni siano dovuti a un rilascio eccessivo di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) da parte delle cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE). L'AMD umida viene ora efficacemente trattata con iniezioni intraoculari di inibitori del VEGF. L'atrofia geografica, l'altra forma di AMD avanzata, rappresenta la morte focale delle cellule RPE e della sovrastante retina neurosensoriale. Non esiste un trattamento attuale per GA. Si sospetta che l'AG sia dovuto in parte a una risposta infiammatoria localizzata, al danno delle cellule RPE e alla perdita della funzione delle cellule RPE. Si può anche ipotizzare che la stimolazione delle cellule RPE a rilasciare un potente fattore neurotrofico, il fattore derivato dall'epitelio pigmentato (PEDF), possa rallentare la progressione dell'AG. Nel 2008, il Dr. Brian McKay ha identificato un recettore, il recettore accoppiato a proteine ​​G

#143(GPR143), sulla superficie delle cellule RPE e ha scoperto che L-DOPA era il ligando naturale o stimolatore di GPR143. Il dottor McKay ha dimostrato che il trattamento delle cellule RPE con L-DOPA esogena ha provocato il rilascio di PEDF aggiuntivo. In un lavoro successivo il gruppo del dott. McKay ha anche dimostrato che la stimolazione L-DOPA del PEDF nelle cellule RPE era anche associata a una diminuzione del VEGF. Pertanto, il dott. McKay ha ipotizzato che la LDOPA esogena possa impedire l'insorgenza dell'AMD o la progressione verso l'AMD umida.

Nel 2015, il dottor McKay e i suoi collaboratori hanno pubblicato un documento che mostrava che i pazienti che erano stati trattati con L-DOPA avevano un ritardo nell'insorgenza dell'AMD di 8 anni, rispetto ai pazienti che non erano stati trattati con L-DOPA. Inoltre, coloro che avevano AMD e hanno sviluppato AMD umida, lo hanno fatto 5 anni dopo rispetto a quelli senza storia di trattamento con L-DOPA. L-DOPA è un intermedio nel percorso della pigmentazione. Il dottor McKay e i suoi collaboratori hanno suggerito che il motivo per cui le razze con pigmentazione scura non hanno la AMD così frequentemente come le razze con pigmentazione più chiara, è che producono più pigmento, e quindi più L-DOPA per stimolare il GPR143 sulle cellule RPE. Secondo questa ipotesi, le cellule RPE stimolate rilasciano PEDF e diminuiscono il VEGF, che insieme sono responsabili dell'effetto protettivo.

Farmacologia di L-DOPA e carbidopa:

La L-DOPA è formata dalla 3-idrossilazione della tirosina da parte della tirosina-3-monoossigenasi (tirosinasi).(18) La via metabolica primaria della L-DOPA è la decarbossilazione da parte dell'amminoacido decarbossilasi a dopamina, che è responsabile della maggior parte, ma non di tutti, dei suoi effetti farmacologici e della sua tossicità. Quando la carbidopa viene somministrata con LDOPA, i livelli sistemici di L-DOPA doppia e del sistema nervoso centrale (SNC) L-DOPA aumentano da circa l'1% della dose somministrata a circa il 4%. La levodopa passa liberamente dalla circolazione sistemica alla retina e al cervello, ma la dopamina e la carbidopa no. Gli eventi avversi sono notevolmente ridotti quando la carbidopa viene somministrata con L-DOPA, poiché i livelli sistemici del metabolita tossico della L-DOPA, la dopamina, sono notevolmente ridotti. Nella maggior parte dei pazienti, 25 mg di carbidopa sono sufficienti per controllare del 90% gli effetti collaterali di 100 mg di L-DOPA, principalmente nausea. L-DOPA è il ligando naturale per GPR143 nelle cellule RPE. L'intento degli investigatori è quello di aumentare la L-DOPA disponibile per i recettori di superficie RPE (GPR 143) riducendo al minimo la tossicità periferica. Questo concetto è unico, perché tutti gli altri usi di L-DOPA si basano sulla conversione del SNC di L-DOPA in dopamina, al fine di produrre l'effetto desiderato.

Poiché non esistono modelli animali consolidati per l'AMD e la L-DOPA ha un buon profilo di sicurezza nei volontari sani e nei pazienti con malattia di Parkinson, gli investigatori propongono un esperimento prospettico per determinare la sicurezza e la tollerabilità della L-DOPA, in una popolazione di pazienti con AMD. I partecipanti saranno messi a conoscenza dei potenziali effetti collaterali di L-DOPA, che sono elencati nel Consenso informato, durante il processo di consenso. Gli eventi avversi saranno suscitati interrogando i partecipanti ad ogni visita.

Ai partecipanti verrà inoltre consigliato di chiamare il sito, in caso di problemi medici tra una visita e l'altra.

Gli investigatori utilizzeranno anche questo studio per esaminare se L-DOPA ha un effetto positivo sull'acuità visiva e sui cambiamenti patologici della retina dell'AMD "secca" con atrofia geografica.

I parametri da valutare sono l'acuità visiva ETDRS meglio corretta, l'area di atrofia geografica mediante autofluorescenza del fondo (FAF), lo spessore maculare mediante tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale (SD OCT), sangue nuovo (emorragia) mediante esame retinico diretto e diminuzione soggettiva della visione.

Trattamenti:

I partecipanti allo studio riceveranno carbidopa-levodopa 25-100 mg, in singolo cieco, disponibile in commercio, assegnata in modo casuale, due compresse una volta al giorno hs, o due compresse dosate TID (tre volte al giorno), al mattino, con cena e hs per un mese, o placebo due compresse somministrate tre volte al giorno, al mattino, con cena e hs (200-600 mg di levodopa al giorno). Questo è l'equivalente di dosi da basse a moderate di carbidopa-levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson (dose giornaliera di levodopa 200-800 mg). Se un partecipante allo studio manifesta effetti avversi non gravi, ma fastidiosi durante l'assunzione del farmaco in studio, la dose può essere ridotta a 1 compressa hs o 1 compressa TID.

Numero di soggetti: 154 randomizzati.

Durata: 12 mesi di trattamento, con visite al basale, 1 settimana, 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi e 12 mesi.

Endpoint primario: una differenza statisticamente significativa nella progressione dell'area di atrofia geografica con il trattamento con carbidopa-levodopa rispetto al trattamento con placebo.

Misure e attività:

1. Consenso informato al basale;
2. Anamnesi oftalmica e visita oculistica completa; compresa l'acuità visiva, con la migliore correzione ottica, utilizzando un grafico EDTRS, in entrambi gli occhi prima della randomizzazione, esame oftalmoscopico, un questionario sulla visione soggettiva e SD OCT con FAF;
3. Ripetere la valutazione dell'acuità visiva utilizzando un grafico EDTRS, un questionario sulla visione soggettiva, un esame oftalmoscopico e SD OCT alle visite di 1, 3, 6, 9 e 12 mesi;
4. Dati demografici al basale;
5. Anamnesi, segni vitali ed esame fisico al basale;
6. ECG, CBC, Chem 20 e HbA1C al basale;
7. Somministrare il farmaco dello studio alle visite 2, 3, 4, 5, 6 e 7;
8. Conteggio delle pillole alle visite 3, 4, 5, 6 e 7;
9. Valutazione non diretta degli eventi avversi ad ogni visita, compresa la classificazione per gravità, serietà e sistema corporeo.
10. Farmaci concomitanti ad ogni visita.

Statistiche: verranno generate statistiche per, come minimo, area di atrofia geografica, acuità visiva ETDRS, spessore retinico centrale e presenza di emorragia. All'interno delle traiettorie dei pazienti per questi risultati verranno tracciate, incorporando informazioni sulla dose e sulla durata. L'analisi della varianza può essere condotta per correlare il logaritmo della dose e la durata del trattamento ai risultati sopra elencati.