Genetisk testing hos unge voksne med kreft (Gen-Y)

Etterforskerne vil gjennomføre en randomisert studie blant unge voksne (YA) kreftpasienter for å grundig teste hypotesen om at universell testing identifiserer mange YA-pasienter med kimlinjekreftrisiko som ville bli savnet av konvensjonelle teststrategier, for å forbedre overholdelse av risikoreduksjonsintervensjoner blant YA-er med kreftmottakelighet, og for å øke bevisstheten blant pårørende til disse pasientene med økt genetisk risiko. Det primære resultatet av den randomiserte studien vil være konstatering av probander, men i en ledsagerstudie vil etterforskerne også utforske den inkrementelle nytten av universell testing med hensyn til å fastslå risiko blant slektninger.

Pasienter som samtykker vil umiddelbart randomiseres ved hjelp av en datamaskingenerert randomiseringsalgoritme som bruker permuterte variable blokkstørrelser med en skjult sekvens. Randomisering vil bli stratifisert etter kjønn, National Comprehensive Cancer Network/American College of Medical Genetics and Genomics (NCCN/ACMG) henvisningskriterier (oppfyller/oppfyller ikke), og sykehus (dvs. HUP vs. andre Penn Medicine sykehus). Merk at på grunn av demografiske forskjeller mellom sykehus, bruker etterforskerne sykehustype som en proxy for rase/etnisitet og vil derfor ikke stratifisere for det separat. Randomisering vil skje i forholdet 2:1 (eksperimentell: kontroll).

Pasientregistrering for genetisk testing vil bli fullført innen de første 12 månedene. Hvis pasienter får et patogent eller sannsynlig patogent resultat, vil de bli fulgt i opptil fem år for å evaluere effekten av den kliniske beslutningsstøtten. Rekrutteringen avsluttes når omtrent 1238 fag er påmeldt. Emner vil bli rekruttert på tvers av fem Penn Medicine-steder, inkludert Hospital of the University of Pennsylvania (HUP), Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Pennsylvania Hospital (PAH), Chester County Hospital (CCH) og Lancaster General Hospital (LGH).

Pasienter som er varslet om sin kvalifikasjonsstatus og indikerer interesse for studiedeltakelse, vil bli henvist til et pedagogisk nettsted om arvelig kreftrisiko og implikasjonene av genetisk testing for pasienter og familiemedlemmer. De vil også få informasjon om studiet. Hvis de ønsker å samtykke etter å ha sett den pedagogiske modulen, vil pasienter automatisk bli sendt til REDCap hvor de, etter samtykke, også vil fullføre en kort spørreundersøkelse for å få demografisk informasjon og familiehistorie. Pasienter vil også ha muligheten til å gjennomgå informasjon, gi samtykke og fullføre sosiodemografisk og familiehistorisk datainnsamling via papirskjemaer.

Ved fremleggelse av signert informert samtykke og fastsettelse av høy/lav risiko (basert på ACMG/NCCN-retningslinjer og bestemt av enten studiens forskningskoordinator eller klinisk genetisk rådgiver som skissert ovenfor), vil pasientene bli randomisert i forholdet 2:1 (eksperimentelt: kontroll) inn i en av de to studiearmene stratifisert etter kjønn, som oppfyller NCCN/ACMG-kriteriene og sykehustype (HUP vs. andre). Studiedeltakere vil bli oppfordret til å registrere seg for å bruke deres lokale pasientportal, hvis de ikke allerede har gjort det, for å motta studiekommunikasjon, helseinformasjon og helsevedlikeholdsvarsler.

Behandling av pasienter som er randomisert til den fenotypebaserte (standard) armen vil avhenge av om de er identifisert med høy eller lav risiko for å ha en genetisk disposisjon. Pasienter som ikke oppfyller høyrisikokriterier vil ha rutinemessig klinisk behandling (dvs. ingen studierettet henvisning til en genetisk rådgiver). Pasienter som oppfyller høyrisikokriterier vil bli henvist til en genetisk rådgiver ved deres behandlende Penn Medicine-institusjon for en standard kreftgenetisk evaluering og testing basert på anbefaling fra genetisk rådgiver og pasientpreferanse. Deltakere på denne armen som mottar genetisk testing vil bli sporet og resultatene vil bli lagt inn manuelt i studiedatabasen, men hvis de testes ved Ambry Genetics (laboratoriet som brukes i intervensjonsarmen for universell testing), vil positive resultater bli direkte importert til PennChart (etterforskernes lokale forekomst av Epic) via et sikkert grensesnitt, som allerede er bygget og er i drift.

Pasienter randomisert til den universelle testarmen vil gi enten en spytt- eller blodprøve for å ha sekvensering av et bredt kreftrisiko-genpanel utført av Ambry Genetics. Genetiske testresultater vil gå direkte inn i PennChart fra Ambry via et sikkert grensesnitt (HL7). Pasienter som er identifisert som høyrisiko i henhold til NCCN/ACMG-kriteriene, vil bli henvist til en genetisk rådgiver ved sin behandlende institusjon, som vil bli bedt om å få testing ved å bruke Ambry brede kreftrisiko-genpanel i stedet for ved vanlige kliniske tester. Hvis de ikke følger opp for klinisk testing, som skissert ovenfor, vil de bli testet av studieteamet ved å bruke gentestingssett (med forhåndsbetalte forsendelser til Ambry Genetics). Pasienter som er identifisert med lav risiko, vil gjennomgå testing ved å bruke Ambry brede kreftrisiko-genpanel via sendt genetiske testsett (som ovenfor).

Deltakere som blir sett av en genetisk rådgiver vil få resultatene sine avslørt av omsorgsteamet. Deltakere som registrerer seg eksternt vil bli varslet om at resultatene deres er tilgjengelige via deres foretrukne metode (pasientportal, post eller e-post). De pasientene med et negativt resultat vil få resultatet via den foretrukne metoden og gis muligheten til å snakke med en genetisk rådgiver. De pasientene med positive resultater vil bli gitt resultatene sine over telefon av enten studien eller deres kliniske genetiske rådgivere eller lege. Pasienter testet ved Ambry vil få resultatene direkte importert til kartene via HL7; frigivelse av resultater via MyPennMedicine (MPM) vil kun skje etter at genetisk rådgiver eller lege har snakket med pasienten (manuell utgivelse).

Som en del av denne studien utføres genetisk testing for varianter av gener som er kjent for å være assosiert med økt kreftrisiko. Det er imidlertid mulig at etterforskerne ikke kjenner til alle slike gener, og etterforskerne er interessert i studier som kan bidra til å identifisere dem i fremtiden. Som en valgfri del av studien vil etterforskerne søke samtykke fra deltakerne til å bruke deres DNA-prøve for å hjelpe til med å forstå utviklingen av kreft og andre sykdommer. Mulig fremtidig forskning kan inkludere annen forskning på arvelig kreftrisiko eller sammenhengen mellom DNA og medisinske utfall, inkludert respons på behandling eller bidrag til annen sykdomsforskning. Noe forskning kan inkludere helgenomsekvensering, en metode som bestemmer den nøyaktige sekvensen til en persons DNA. Deltakere kan avslå deltakelse i dette aspektet av studien og får bare prøvene sine brukt til hovedstudien.

Kvalifiserte deltakere vil bli identifisert gjennom en av to mekanismer. De fleste vil bli identifisert gjennom systemet for elektronisk helsejournal (EPJ), som hos Penn Medicine er Epic, og vil bli henvist direkte til studieteamet via et Epic-register. Deltakerne vil bli screenet av en studieforskningskoordinator for å bestemme studiekvalifisering, og sørge for at de ikke oppfyller noen av studiens eksklusjonskriterier basert på informasjonen i EPJ.

Alternativt vil noen kvalifiserte deltakere bli identifisert på det tidspunktet de ser en genetisk rådgiver ved en av Penn Medicine kreftgenetiske praksiser og rekruttert av deres lokale genetiske rådgiver med umiddelbar randomisering. Disse pasientene vil for eksempel inkludere pasienter som trenger å bli sett raskere enn det som ville bli plukket opp gjennom Epic-registeret (f.eks. brystkreftdeltakere før operasjonen). Pasienter som allerede har planlagt en avtale med kreftgenetikk på det tidspunktet de blir hentet av Epic-registeret, vil bli rekruttert gjennom sine genetiske rådgivere.

Deltakere som ikke oppfyller NCCN/ACMG-retningslinjene for henvisning til en genetisk rådgiver vil ha rutinemessig klinisk behandling, som ikke inkluderer et genetisk rådgiverbesøk eller genetisk testing for kreftdisposisjon. Deltakere som oppfyller NCCN/ACMG-retningslinjene vil bli henvist til en genetisk rådgiver ved sin behandlende institusjon. Genetisk testing vil bli bestilt basert på genetisk rådgivers kliniske anbefaling og pasientens preferanser. Deltakere på denne armen som mottar genetisk testing vil bli sporet og resultatene vil bli lagt inn manuelt i studiedatabasen, men hvis de er testet hos Ambry Genetics, kan positive resultater importeres direkte til PennChart (vår lokale forekomst av Epic) via et sikkert grensesnitt .

Deltakere som er randomisert til den universelle testarmen vil ha genetisk testing ved hjelp av et bredt kreftrisiko-genpanel gjennom Ambry Genetics. Deltakerne vil få tatt spyttprøver. For pasienter med lav risiko, så vel som for pasienter med høy risiko som avslår besøk fra genetisk rådgiver (GC), vil forskningskoordinatorer (RC) sende et spyttsett, sammen med en forhåndsbetalt post adressert til Ambry Genetics og et utfylt testrekvisisjonsskjema, til deltakeren.

Bestillinger vil bli plassert i PennChart og vil kobles direkte til Ambry Genetics applikasjonsprogrammeringsgrensesnitt (API). Denne funksjonaliteten er allerede bygget og implementert i PennChart. For begge armer blir kliniske rapporter fra Ambry inkludert varianttolkninger importert direkte til PennChart. Deltakere som blir sett av en GC vil få resultatene sine returnert av det omsorgsteamet. Deltakere som samtykker eksternt vil bli fortalt på forhånd at de vil bli varslet med deres foretrukne metode (pasientportal, e-post, e-post) om at deres genetiske resultater er tilgjengelige. Negative resultater vil bli gitt med den metoden, med mulighet for et GC-besøk på forespørsel. Deltakere med positive resultater som er patogene/sannsynlig patogene eller varianter av usikker betydning (P/LP eller VUS) vil få beskjed om at resultatene er tilgjengelige og returneres på telefon av studiens genetiske rådgiver eller deres kliniske genetiske rådgiver. VUS-resultater vil bli returnert til testede pasienter med passende forbehold.

Fastsettelse av genetisk risiko blant 1.-grads voksne slektninger: Denne delen av studien vil utforske forskjeller i konstatering av genetisk risiko blant 1.-grads voksne slektninger til pasienter tildelt den universelle testarmen sammenlignet med den fenotypestyrte armen etter en kombinasjon av henvisning fra proband og direkte klinisk og/eller forskningsteam. Etterforskerne antar at ved å teste alle unge voksne pasienter med solide svulster med et omfattende risikopanel for kimlinjekreft i stedet for å følge standard retningslinje-rettet tilnærming til genetisk testing av kimlinje av pasienter med kreft, vil etterforskerne identifisere en høyere andel av deres første- grad slektninger som har økt genetisk kreftrisiko.