Påvirkningen av CYP2C19-polymorfismer på sikkerheten og effekten av vorikonazol

Begrunnelse for studien:

Selv om forekomsten av invasiv aspergillose (IA) hos pasienter med hematologiske maligniteter har halvert, er dødeligheten fortsatt av betydelig klinisk bekymring.

Vorikonazol er førstelinjebehandlingen for behandling av IA. Siden den har et smalt terapeutisk vindu, den høye inter/intra-individuelle variasjonen og ikke-lineær farmakokinetikk, anbefales terapeutisk medikamentovervåking (TDM) for å optimalisere kliniske resultater. Vorikonazol metaboliseres hovedsakelig av CYP2C19 (cytokrom P450-enzym) og, i mindre grad, av CYP3A4- og CYP2C9-enzymer. Blant de ulike kovariatene er CYP2C19 genetisk variasjon den viktigste determinanten som bidrar til interindividuell variasjon av vorikonazol. Mens de dårlige metabolisatorene er mer utsatt for toksisitet, anses risikoen for behandlingssvikt hos ultrametabolisatorer å være høyere. TDM forbedrer sikkerheten og effekten av vorikonazolbehandling. Det riktige tidspunktet for TDM er etter de første dagene (2-5 dager) etter oppstart av standardbehandling. Imidlertid kan noen bivirkninger (ADR) og avvik fra det terapeutiske området forekomme inntil TDM er utført. Å starte med farmakogenetisk-veiledet dose vil sikre sikrere og mer effektiv behandling inntil TDM utføres og vil føre til mindre hyppig TDM med reduserte behandlingskostnader. Videre kan farmakogenetiske testresultater også brukes ved tolkning av optimal dose av andre legemidler som metaboliseres med samme enzym. De individuelle farmakogenetiske dataene muliggjør også sikrere og kostnadseffektive behandlingsjusteringer i fremtiden.

Derfor er hovedmålet med studien å bestemme påvirkningen av CYP2C19 genetiske polymorfismer på frekvensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger relatert til vorikonazol i løpet av studieperioden på et tyrkisk universitetssykehus. Det sekundære målet er å bestemme påvirkningen av CYP2C19 genetiske polymorfismer på effektiviteten til vorikonazol i denne innstillingen. Vår studie vil fylle dette gapet ved å vurdere påvirkningen av CYP2C19-polymorfismer på sikkerheten og effekten av vorikonazol som brukes hos pasienter med en hematologisk malignitet for å behandle en IA.

1. Metoder

Studiepopulasjonen vil bli trukket fra pasienter på 18 år og over som er innlagt i Dokuz Eylul University Hospital Hematology Service på grunn av en hematologisk malignitet, og som mottar voriconazole for behandling av en IFI, som er diagnostisert basert på EORTC/MSG (European Organization). for forskning og behandling av kreft/mykose studiegruppen) kriterier.

1.1.Data og prøveinnsamling

1.1.1.Datainnsamling: Ved baseline vil demografisk og klinisk informasjon bli registrert fra alle pasienter direkte og supplert fra deres medisinske journaler. Alle pasienter vil bli fulgt opp av forskerteamet daglig de første 7 dagene etter oppstart av vorikonazol, og deretter på dag 14, 30 og 60. All oppfølging vil i første omgang skje via vurdering av journal, med tilleggsdata fra pasienten direkte. Journalene inkluderer: elektronisk sykehusjournalsystem (PROBEL), papirbaserte pasientjournaler og andre pasientoppfølgingsdokumenter.

Under rutinemessig klinisk behandling overvåkes bivirkningene daglig av en hematologistipendiat og/eller en spesialist på infeksjonssykdommer. På dag én til sju etter initiering av vorikonazol, vil etterforskerne registrere disse kliniske evalueringene daglig; de vil også fange disse dataene på dag 14 og 30.

For deltakere som enten hadde startet aktiv vorikonazolbehandling før de ble rekruttert, eller ble rekruttert under vedlikeholdsfasen av vorikonazolkuren, vil forskerteamet vurdere medisinske journaler retrospektivt mellom rekrutteringspunktet og dag én av deres aktive vorikonazolbehandling for å oppdage ADRs.

På dag 30 og 60 vil pasientoverlevelse kun registreres ved gjennomgang av pasientjournaler.

Behandlingsrespons (effektivitet) vil bli bestemt basert på EORTC/MSG-konsensuskriteriene 30. Disse dataene vil bli innhentet ved alle oppfølgingspunkter (fra dag én til sju, og dag 14, 30 og 60).

Oppfølgingsskjema og konsortflytskjema vedrørende protokollen er vedlagt i vedlegg.

1.1.2. Prøveinnsamling: 1.1.2.1. Prøver for PGx-analyse: For PGx-analyse vil deltakerne donere én 9 mL blodprøve samlet inn i et EDTA-rør (Ethylenediaminetetraacetic Acid) på dag én mens blodprøver tas fra pasienten for daglige rutinemessige kliniske formål (uten å kreve noen annen nåleinnføring). Prøver for PGx-analyse vil bli kodet og lagret sikkert i Institutt for medisinsk farmakologi ved DEUTF. Prøvene vil bli lagret -80 celsius grader til de er brukt opp. PGx-analyse vil bli utført ved Institutt for molekylær og klinisk farmakologi ved University of Liverpool på slutten av studien. Deltakere og leger vil ikke bli informert om deltakerens genotype da dette er en observasjonsstudie. Deltakerens kliniske behandling vil ikke bli påvirket på noen måte ved å delta i studien

1.1.2.2. Prøver for bestemmelse av vorikonazolkonsentrasjon Den andre 9 ml blodprøven vil bli samlet inn i et rødt rør på den femte dagen (9. dose) av behandlingen før morgendosen med vorikonazol, igjen mens blod samles inn som en del av rutinemessig klinisk ta vare på (uten å kreve noen annen kanyleinnsetting) for å bestemme den laveste konsentrasjonen av vorikonazol ved steady state. Denne blodprøven vil bli sentrifugert og serumet lagres i Institutt for medisinsk farmakologi ved Dokuz Eylul University Fakultet for medisinsk forskning. Når oppfølgingen er fullført for en gitt pasient, vil denne serumprøven bli overført til et akkreditert laboratorium i Istanbul, Tyrkia, med vedlikehold og forsikring av kjølekjeden under prøvetransport for å garantere prøveintegritet.