Влияние полиморфизмов CYP2C19 на безопасность и эффективность вориконазола

Обоснование исследования:

Хотя заболеваемость инвазивным аспергиллезом (ИА) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями снизилась вдвое, уровень смертности от него по-прежнему остается серьезной клинической проблемой.

Вориконазол является терапией первой линии для лечения ИА. Поскольку он имеет узкое терапевтическое окно, высокую межиндивидуальную/внутрииндивидуальную вариабельность и нелинейную фармакокинетику, для оптимизации клинических результатов рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Вориконазол метаболизируется преимущественно CYP2C19 (ферментом цитохрома P450) и, в меньшей степени, ферментами CYP3A4 и CYP2C9. Среди различных ковариатов генетическая изменчивость CYP2C19 является основной детерминантой, которая способствует межиндивидуальной вариабельности вориконазола. В то время как медленные метаболизаторы более восприимчивы к токсичности, считается, что риск неэффективности лечения у ультра-метаболизаторов выше. TDM повышает безопасность и эффективность лечения вориконазолом. Подходящее время для ТЛМ — после первых нескольких дней (2-5 дней) от начала стандартного лечения. Однако некоторые побочные реакции на лекарства (НЛР) и отклонения от терапевтического диапазона могут возникать до тех пор, пока не будет проведена ТЛМ. Начало с фармакогенетической дозировкой обеспечит более безопасную и эффективную терапию до тех пор, пока не будет выполнена TDM, и приведет к менее частому TDM с меньшими затратами на лечение. Кроме того, результаты фармакогенетических тестов также могут быть использованы при интерпретации оптимальной дозы других препаратов, которые метаболизируются тем же ферментом. Индивидуальные фармакогенетические данные также позволяют в будущем корректировать более безопасную и экономичную терапию.

Таким образом, основной целью исследования является определение влияния генетических полиморфизмов CYP2C19 на частоту и тяжесть нежелательных реакций, связанных с вориконазолом, в течение периода исследования в турецкой университетской больнице. Второй целью является определение влияния генетических полиморфизмов CYP2C19 на эффективность вориконазола в этих условиях. Наше исследование заполнит этот пробел, оценив влияние полиморфизмов CYP2C19 на безопасность и эффективность вориконазола, который используется у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями для лечения ИА.

1.Методы

Исследуемая популяция будет состоять из пациентов в возрасте 18 лет и старше, которые госпитализированы в гематологическую службу больницы Университета Докуз Эйлул по поводу гематологического злокачественного новообразования и получают вориконазол для лечения ИФИ, диагностированного на основании EORTC/MSG (Европейская организация для исследования и лечения рака / исследовательской группы по микозам).

1.1. Сбор данных и образцов

1.1.1.Сбор данных: на исходном уровне демографические и клинические данные будут записываться непосредственно от всех пациентов и дополняться их медицинскими картами. Исследовательская группа будет наблюдать за всеми пациентами ежедневно в течение первых 7 дней после начала лечения вориконазолом, а затем в дни 14, 30 и 60. Все последующие действия первоначально будут осуществляться посредством оценки медицинских записей с дополнительным вводом данных непосредственно от пациента. Медицинские записи включают в себя: электронную систему больничных записей (PROBEL), бумажные карты пациентов и другие документы о последующем наблюдении пациентов.

Во время обычной клинической помощи НЛР ежедневно контролируется гематологом и/или специалистом по инфекционным заболеваниям. С первого по седьмой день после начала приема вориконазола исследователи будут ежедневно записывать эти клинические оценки; они также будут собирать эти данные в дни 14 и 30.

Для участников, которые либо начали активное лечение вориконазолом до того, как они были набраны, либо были набраны во время поддерживающей фазы их режима вориконазола, исследовательская группа будет ретроспективно оценивать их медицинские записи между моментом набора и днем ​​​​их активного лечения вориконазолом, чтобы выявить ADR.

На 30-й и 60-й дни выживаемость пациентов будет регистрироваться только путем просмотра историй болезни пациентов.

Ответ на лечение (эффективность) будет определяться на основе критериев консенсуса EORTC/MSG 30. Эти данные будут получены во всех контрольных точках (с первого по седьмой день, а также на 14, 30 и 60 дни).

Схема последующих действий и блок-схема консорта относительно протокола прилагаются в приложении.

1.1.2. Сбор проб: 1.1.2.1. Образцы для анализа PGx: для анализа PGx участники сдают один образец крови объемом 9 мл, собранный в пробирку с ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) в первый день, пока у пациента берутся образцы крови для ежедневные рутинные клинические цели (без необходимости введения какой-либо другой иглы). Образцы для анализа PGx будут закодированы и надежно храниться в Департаменте медицинской фармакологии DEUTF. Образцы будут храниться при температуре -80 градусов Цельсия, пока не будут израсходованы. Анализ PGx будет выполнен на кафедре молекулярной и клинической фармакологии Ливерпульского университета в конце исследования. Участники и врачи не будут проинформированы о генотипе участника, поскольку это обсервационное исследование. Участие в исследовании никоим образом не повлияет на клиническую помощь участника.

1.1.2.2. Образцы для определения концентрации вориконазола Второй образец крови объемом 9 мл будет собран в пробирку с красной крышкой на пятый день (9-я доза) лечения перед утренней дозой вориконазола, опять же, пока кровь берется в рамках рутинной клинической процедуры. внимательность (без необходимости введения какой-либо другой иглы), чтобы определить минимальную концентрацию вориконазола в равновесном состоянии. Этот образец крови будет центрифугирован, а сыворотка будет храниться на кафедре медицинской фармакологии медицинского факультета Университета Докуз Эйлул. Когда последующее наблюдение за данным пациентом будет завершено, этот образец сыворотки будет передан в аккредитованную лабораторию в Стамбуле, Турция, с поддержанием и обеспечением холодовой цепи во время транспортировки образца, чтобы гарантировать целостность образца.