Peroperativ individualisert optimalisering av gjennomsnittlig arterielt trykk i hjertekirurgi (OPTIPAM)

Nevrologiske og renale komplikasjoner oppstår ofte etter hjertekirurgi. Akutt nyresvikt etter hjertekirurgi øker risikoen for kronisk nyresykdom, mens postoperative nevrologiske komplikasjoner økte risikoen for kronisk kognitiv dysfunksjon. Mange hjertekirurgiske pasienter lider av systemisk hypertensjon, men målet i klinisk praksis er å opprettholde det gjennomsnittlige arterielle trykket (MAP) over 65 mmHg. Etterforskerne tester hypotesen om at en individualisert MAP-optimalisering i løpet av den per-operative og 24-timers postoperative perioden bør redusere nyre- og nevrologiske komplikasjoner etter hjertekirurgi.

Etterforskerne foreslår en randomisert kontrollert studie utført i 21 franske hjertekirurgiske sentre.

Inklusjonskriterier :

• Alder > 18 år
• Pasient som er planlagt for hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass (aortaklaffreparasjon eller erstatning og/eller aortakirurgi med normotermi og/eller koronar bypass)
• Pasienten kan forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema
• Pasienten er i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Pasient tilknyttet et passende trygdesystem.
• Fransktalende pasient

Ekskluderingskriterier:

• Glomerulær filtrasjonshastighet < 30 ml/min/1,73m2
• Nevrologisk lidelse (motorisk og/eller sensorisk underskudd, kognitiv lidelse)
• En annen type kirurgi (nødkirurgi, mitral eller trikuspidal reparasjon eller erstatning, medfødt kirurgi)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 30 % eller akutt hjertesvikt i måneden før operasjon
• Pulmonalarterietrykk > 60 mmHg
• Endokarditt
• Kirurgi med hypotermi (<34°C)
• Levercirrhose (score Child-Pugh ≥ 7)
• Alkoholbruksforstyrrelse (Skår AUDIT C ≥ 5)
• Nektelse av samtykke eller voksne med beskyttelsestiltak (kuratorskap eller veiledning eller sikring av rettferdighet eller juridisk beskyttelse)
• Graviditet eller amming

Protokoll:

Inkluderte pasienter vil bli tildelt i løpet av den peroperative og 24 timer postoperative periodene til:

• individualisert gjennomsnittlig arteriell trykkgruppe

• gjennomsnittlig arterielt trykk over 65 mmHg i begge grupper,

  • Volemien vil bli optimert (minst etter skjønn av behandlende anestesilege og intensivist) før vasopressor foreskrives med efedrin først (inntil 30 mg), noradrenalin brukes deretter hvis MAP ikke er innenfor området.
  • Utgangen av kardiopulmonal bypass vil bli tilpasset ved å bruke følgende mål:
  • SV02 > 70 %,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (ved bruk av en dedikert D02-overvåking),
  • Hb > 7,5 g/dL.

Primære vurderingskriterier

• Forekomst av pasienter (prosent og 95 % konfidensintervall) i hver behandlingsgruppe led av minst dødelighet, akutt nyresvikt (KDIGO-klassifisering ≥ 1) og/eller nevrologiske komplikasjoner (slag, forvirring) i løpet av de 7 dagene etter hjertekirurgi .

Sekundære vurderingskriterier

• Forekomst av dødelighet (prosent og 95 % konfidensintervall) i hver behandlingsgruppe i løpet av 7 dager etter hjertekirurgi og 90 dager +/- 10 dager etter operasjon.
• Forekomst av pasienter (prosentandel og 95 % konfidensintervall) led av nevrologiske komplikasjoner (forvirring ved bruk av CAM-ICU-skala og/eller hjerneslag definert av nevrologisk klinisk underskudd med bekreftelse av cerebral tomodensitometri) i hver behandlingsgruppe i løpet av de 7 dagene etter hjertekirurgi og 90 dager +/- 10 dager etter operasjonen. Trente omsorgsleverandører eller utdannet forskningsmedarbeider vil vurdere pasienter for forvirring (primært utfall) ved å bruke forvirringsvurderingsmetoden for intensivavdelingen (CAM-ICU). Denne metoden (CAM-ICU) har vist seg å være pålitelig og å ha god overensstemmelse med DSM-V-kriteriene (se vedlegg 1).

Målingene vil starte fra postoperativ dag 0 etter avsluttet operasjon og slutten av beroligende legemidler til dag 7 én gang daglig.

CAM-ICU-algoritmen består av 4 elementer (se vedlegg 1): 1. Akutt oppstart eller fluktuerende forløp. 2. Uoppmerksomhet 3. Uorganisert tenkning. 4. Endret bevissthetsnivå. Diagnosen forvirring av CAM-ICU krever en positiv respons på funksjonene 1 og 2 pluss enten 3 eller 4.

• Forekomst av pasienter (prosent og 95 % konfidensintervall) led av akutt nyresvikt (KDIGO-klassifisering ≥ 1) i hver behandlingsgruppe i løpet av 7 dager etter hjertekirurgi og 90 dager +/- 10 dager etter operasjon (vedlegg 2).
• Livskvalitet ved bruk av EQ5D-3L test ved POD7 og POD90 dager +/- 10 etter operasjon, sammenlignet med preoperativ evaluering (se vedlegg 3).
• Postoperativ kognitiv dysfunksjon. MoCA-testen (se vedlegg 4) vil bli brukt til å screene pasientenes preoperative kognitive funksjoner ved den preanestetiske konsultasjonen. Denne testen utforsker et representativt panel av kognitive funksjoner på 10 minutter og viser høyere sensitivitet og spesifisitet enn Mini-Mental State. Kognitive funksjoner anses som normale hvis MoCA >26. MoCA mellom 20 og 26 regnes som mild kognitiv dysfunksjon, og MoCA<20 regnes som alvorlig kognitiv dysfunksjon. Testene for å påvise POCD bør baseres på godt beskrevet sensitivitet og egnethet i forhold til kirurgiske pasienter. Evalueringen bør baseres på forskjeller mellom pre- og postoperativ ytelse (POD7 og 90 dager +/- 10 dager etter operasjon).

Antall deltakere : 1100

Statistisk analyse :

På grunnlag av data fra studier som undersøkte denne populasjonen av pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi, antok etterforskerne at 25 % av kontrollgruppen ville ha en dødelighet og/eller nevrologisk og/eller nyresvikt (primært endepunkt) innen 7 dager etter operasjonen. (Vedlegg 1) Med en tosidig alfarisiko på 5 % (tilsvarende en ensidig alfarisiko på 2,5 %), en potens på 80 % og en reduksjon på 7 % av det primære endepunktet i forsøksgruppen (dvs. 18%), kreves 542 pasienter per gruppe (1082 totalt, PROC SEQDESIGN i SAS 9.4). Gitt den korte oppfølgingen og populasjonen som er studert, forventer etterforskerne en svært høy andel pasienter som vil fullføre studien. Etterforskerne planlegger derfor å inkludere totalt 1100 pasienter. Fordi effektstørrelsen stort sett er ukjent, skapte etterforskerne en tosidig to-trinns gruppe sekvensiell design med tidlig stopp for å forkaste nullhypotesen (PROC SEQDESIGN i SAS 9.4). En enkelt interimsanalyse vil bli utført etter inkludering av 550 pasienter (O'Brien&Fleming-plan).

Følgelig vil studien stoppe for effekt dersom nominell z-verdi (tilsvarende P-verdi) er over 2,79651 (P<0,0052) ved interimanalysen (542 pasienter). Denne analysen vil bli utført uavhengig av etterforskere og presentert for Data Safety Monitoring Board. Hvis studien går til den endelige analysen (dvs. stadium 2, 1082 pasienter), vil P-verdien for statistisk signifikans være 0,048 tilsvarende en nominell z-verdi på 1,97743.

En p-verdi under feilforbruksgrensene vil bli vurdert som statistisk signifikant (se ovenfor).

Den statistiske analysen vil bli gjort ved hjelp av SAS-programvareversjon 9.4 (NC, Cary) av prof. Jean-Jacques Parienti, ved Unit of Biostatistics and Clinical Research ved Caen University Hospital, Frankrike. Ekstern statistisk analyse kan utføres om nødvendig.

Et flytskjema vil beskrive screenede, randomiserte og analyserte pasienter i henhold til CONSORT-figuren. Baseline-karakteristikker vil bli beskrevet av tall (prosentandeler), gjennomsnitt (standardavvik) og median (interkvartilområde), etter behov, i henhold til deres randomiserte gruppe.

Når det gjelder analysen av det primære endepunktet, vil prosentandelen av nevrologisk eller nyresvikt mellom randomiserte grupper sammenlignes med bruk av en Cochran-Mantel-Haenszel kjikvadrattest. Effektstørrelsen til den eksperimentelle gruppen vil bli kvantifisert av Cochran-Mantel-Haenszel Estimate for a Risk Ratio og dets 95 % konfidensintervall stratifisert på aldersgruppe (< versus ≥ 75 år gammel og kombinert versus enkelt type hjertekirurgi), som passende.

Når det gjelder analysen av sekundære endepunkter, vil den første analysen være å undersøke hver komponent i det sammensatte primære endepunktet separat. Denne analysen vil følge samme statistiske plan som beskrevet ovenfor. Sammenligningen mellom grupper for kvalitative sekundære endepunkter vil følge samme statistiske plan enn det primære endepunktet, og sammenligningen mellom grupper for kvantitative sekundære endepunkter vil bli beregnet ved Student t-test eller Mann-Whitney U-test, etter behov. De andre sekundære endepunktene vil bli testet som utforskende.

Undergruppeanalyse basert på de primære vurderingskriteriene vil bli gjort. Faktorer brukt for stratifiseringen av randomiseringen vil bli vurdert for disse analysene, med Breslow-dagers test for interaksjon.

Den fullstendige analysen vil inkludere alle randomiserte forsøkspersoner. Analysene vil bli utført med intensjon om å behandle i mål om å minimere potensiell skjevhet. I tilfelle manglende data for det primære resultatet, vil flere imputasjoner bli utført for å overholde intensjonen om å behandle tilnærmingen, og den fullstendige saksanalysen vil bli utført som en sensitivitetsanalyse.

En p-verdi under O'Brien&Flerming-grensene vil bli vurdert som statistisk signifikant (se ovenfor).

Den statistiske analysen vil bli gjort ved hjelp av SAS-programvareversjon 9.4 (NC, Cary) av prof. Jean-Jacques Parienti, ved enheten for biostatistisk og klinisk forskning ved universitetssykehuset i Caen, Frankrike; eller en annen uavhengig og ekstern biostatistisk ekspert.

Metoder for å administrere digitale data:

Dataene vil bli administrert i en database administrert av sponsoren. Dataregistreringen vil bli utført av etterforskerne ved hvert senter og kan utføres av enhver person som er registrert på listen over delegering av oppgaver. Systemet som brukes for den databaserte databasen vil følge gjeldende regelverk, spesielt MR-01. Tilgang til databasen vil være begrenset til kun autoriserte personer (teampromoter, etterforskningsteam, hovedetterforsker) og rettighetene (lesing, skriving, spesifikke sider i CRF, pasienter i senteret eller alle pasientene, ...) vil være tilskrives i henhold til deres rolle i studien og deres senter. Autentiseringen av brukerne vil gjøres ved å bruke et brukernavn og et personlig passord for hver bruker. Tilkoblinger til databasen vil bli lagret i tilkoblingshistorikken.

Datavalideringssjekker kan planlegges i henhold til risikonivået og/eller effekten av studien definert av sponsoren. Etter gjennomføringen av disse testene kan forespørsler om avklaring (spørsmål) sendes til etterforskerne for å korrigere eller bekrefte data som er lagt inn i databasen. Når det gjelder risikoen og/eller virkningen av studien, kan en pre-analysekomité møtes avhengig av risikonivået og/eller effekten av studien definert av arrangøren før dataene eksporteres, for å kvalifisere avvikene identifisert under studien og bestemme om inkludering eller ikke av dataene som er samlet inn i studien.