Периоперационная индивидуализированная оптимизация среднего артериального давления в кардиохирургии (OPTIPAM)

Неврологические и почечные осложнения часто возникают после операции на сердце. Острая почечная недостаточность после операции на сердце увеличивает риск хронической болезни почек, а послеоперационные неврологические осложнения повышают риск хронической когнитивной дисфункции. Многие кардиохирургические пациенты страдают от системной гипертензии, но целью клинической практики является поддержание среднего артериального давления (САД) выше 65 мм рт.ст. Исследователи проверяют гипотезу о том, что индивидуализированная оптимизация СрАД в предоперационном и 24-часовом послеоперационном периодах должна уменьшить почечные и неврологические осложнения после операции на сердце.

Исследователи предлагают провести рандомизированное контролируемое исследование в 21 французском кардиохирургическом центре.

Критерии включения :

• Возраст > 18 лет
• Пациенту назначена кардиохирургия с искусственным кровообращением (восстановление или замена аортального клапана и/или операция на аорте с нормотермией и/или коронарное шунтирование)
• Пациент в состоянии понять и добровольно подписать форму информированного согласия
• Пациент, способный соблюдать график учебных посещений и другие требования протокола
• Пациент связан с соответствующей системой социального обеспечения.
• франкоговорящий пациент

Критерий исключения :

• Скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2
• Неврологическое расстройство (моторный и/или сенсорный дефицит, когнитивное расстройство)
• Другой тип операции (неотложная хирургия, восстановление или замена митрального или трикуспидального клапана, врожденная хирургия)
• Фракция выброса левого желудочка < 30% или острая сердечная недостаточность за месяц до операции
• Давление в легочной артерии > 60 мм рт.ст.
• Эндокардит
• Операция с гипотермией (< 34°C)
• Цирроз печени (оценка по шкале Чайлд-Пью ≥ 7)
• Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (оценка AUDIT C ≥ 5)
• Отказ в согласии или совершеннолетние меры защиты (попечительство или попечительство или охрана справедливости или юридическая защита)
• Беременность или кормление грудью

Протокол:

Включенные пациенты будут распределены в течение предоперационного и 24-часового послеоперационного периодов для:

• индивидуализированная группа среднего артериального давления

• среднее артериальное давление выше 65 мм рт.ст. В обеих группах

  • Волемия будет оптимизирована (по крайней мере, на усмотрение лечащего анестезиолога и реаниматолога) перед назначением вазопрессоров с эфедрином сначала (до 30 мг), норадреналин будет использоваться затем после, если САД не находится в диапазоне.
  • Выход искусственного кровообращения будет адаптирован с использованием следующих целей:
  • СВ02 > 70%,
  • DO2 > 280 мл/мин/м2 (при использовании специального мониторинга D02),
  • Hb > 7,5 г/дл.

Первичные критерии суждения

• Частота пациентов (процент и 95% доверительный интервал) в каждой группе лечения, которые страдали как минимум летальным исходом, острой почечной недостаточностью (классификация KDIGO ≥ 1) и/или неврологическими осложнениями (инсульт, спутанность сознания) в течение 7 дней после операции на сердце. .

Вторичные критерии суждения

• Частота смертности (в процентах и ​​95% доверительный интервал) в каждой группе лечения в течение 7 дней после операции на сердце и 90 дней +/-10 дней после операции.
• Заболеваемость (процент и 95% доверительный интервал) с неврологическими осложнениями (спутанность сознания по шкале CAM-ICU и/или инсульт, определяемый неврологическим клиническим дефицитом с подтверждением церебральной томоденситометрии) в каждой группе лечения в течение 7 дней после операции на сердце и 90 дней +/- 10 дней после операции. Обученные медицинские работники или обученный исследовательский персонал будут оценивать пациентов на наличие спутанности сознания (первичный результат) с использованием метода оценки спутанности сознания для отделения интенсивной терапии (CAM-ICU). Было показано, что этот метод (CAM-ICU) надежен и хорошо согласуется с критериями DSM-V (см. Приложение 1).

Измерения будут начинаться с 0-го послеоперационного дня после окончания операции и прекращения приема седативных препаратов до 7-го дня один раз в день.

Алгоритм CAM-ICU состоит из 4 пунктов (см. Приложение 1): 1. Острое начало или флюктуирующее течение. 2. Невнимательность. 3. Дезорганизованное мышление. 4. Измененный Уровень сознания. Диагноз спутанности сознания с помощью CAM-ICU требует положительного ответа на признаки 1 и 2 плюс либо 3, либо 4.

• Заболеваемость (процент и 95% доверительный интервал) с острой почечной недостаточностью (классификация KDIGO ≥ 1) в каждой группе лечения в течение 7 дней после операции на сердце и 90 дней +/- 10 дней после операции (Приложение 2).
• Качество жизни с использованием теста EQ5D-3L на POD7 и POD90 +/- 10 дней после операции по сравнению с предоперационной оценкой (см. Приложение 3).
• Послеоперационная когнитивная дисфункция. Тест MoCA (см. приложение 4) будет использоваться для скрининга предоперационных когнитивных функций пациентов на консультации перед анестезией. Этот тест исследует репрезентативную панель когнитивных функций за 10 минут и демонстрирует более высокую чувствительность и специфичность, чем мини-психическое состояние. Когнитивные функции считаются нормальными, если MoCA >26. MoCA между 20 и 26 считается легкой когнитивной дисфункцией, а MoCA<20 считается тяжелой когнитивной дисфункцией. Тесты для выявления ПОКД должны основываться на хорошо описанной чувствительности и пригодности для хирургических пациентов. Оценка должна основываться на различиях между до- и послеоперационными показателями (ПОД7 и 90 дней +/- 10 дней после операции).

Количество участников : 1100

Статистический анализ :

На основании данных испытаний, в которых изучалась эта популяция пациентов, перенесших операцию на сердце, исследователи предположили, что у 25% контрольной группы будет смертность и/или неврологическая и/или почечная недостаточность (первичная конечная точка) в течение 7 дней после операции. (Приложение 1) При двустороннем альфа-риске 5% (соответствует одностороннему альфа-риску 2,5%), мощности 80% и снижении на 7% первичной конечной точки в экспериментальной группе (т.е. 18%), требуется 542 пациента на группу (всего 1082, PROC SEQDESIGN в SAS 9.4). Учитывая короткий период наблюдения и изучаемую популяцию, исследователи ожидают очень высокую долю пациентов, завершивших исследование. Таким образом, исследователи планируют включить в исследование в общей сложности 1100 пациентов. Поскольку размер эффекта в значительной степени неизвестен, исследователи создали двусторонний двухэтапный групповой последовательный план с ранней остановкой для отклонения нулевой гипотезы (PROC SEQDESIGN в SAS 9.4). Один промежуточный анализ будет проведен после включения 550 пациентов (план O'Brien&Fleming).

Соответственно, исследование будет остановлено из-за эффективности, если номинальное значение z (соответствующие значения P) превысит 2,79651 (P<0,0052) при промежуточном анализе (542 пациента). Этот анализ будет проводиться независимо от следователей и представлен Совету по мониторингу безопасности данных. Если исследование переходит к окончательному анализу (т. стадия 2, 1082 пациента), значение P для статистической значимости будет равно 0,048, что соответствует номинальному значению z 1,97743.

Значение p ниже пределов затрат на ошибку будет считаться статистически значимым (см. выше).

Статистический анализ будет выполнен с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (NC, Cary) профессором Жан-Жаком Париенти из отдела биостатистики и клинических исследований больницы Канского университета, Франция. При необходимости может быть проведен внешний статистический анализ.

В блок-схеме будут описаны прошедшие скрининг, рандомизированные и проанализированные пациенты в соответствии с рисунком CONSORT. Исходные характеристики будут описаны числами (в процентах), средним значением (стандартное отклонение) и медианой (межквартильный диапазон), в зависимости от случая, в соответствии с их рандомизированной группой.

Что касается анализа первичной конечной точки, процент неврологической или почечной недостаточности между рандомизированными группами будет сравниваться с использованием критерия хи-квадрат Кокрана-Мантеля-Хензеля. Величина эффекта экспериментальной группы будет количественно определена оценкой Кокрана-Мантеля-Хензеля для отношения рисков и ее 95% доверительным интервалом, стратифицированным по возрастной группе (< по сравнению с ≥ 75 лет и комбинированным по сравнению с одним типом операции на сердце), как соответствующий.

Что касается анализа вторичных конечных точек, первый анализ будет заключаться в отдельном изучении каждого компонента составной первичной конечной точки. Этот анализ будет следовать тому же статистическому плану, который описан выше. Сравнение между группами по качественным вторичным конечным точкам будет проводиться по тому же статистическому плану, что и первичная конечная точка, а сравнение между группами по количественным вторичным конечным точкам будет рассчитываться с помощью t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации. Другие вторичные конечные точки будут протестированы как исследовательские.

Будет проведен анализ подгрупп на основе основных критериев суждения. Факторы, использованные для стратификации рандомизации, будут учитываться для этих анализов с тестом Бреслоу-дня для взаимодействия.

Анализ полного набора будет включать всех рандомизированных субъектов. Анализы будут проводиться с целью лечения с целью сведения к минимуму потенциальной систематической ошибки. В случае отсутствия данных для основного исхода, будет выполнено несколько импутаций, чтобы соответствовать подходу «намерение лечить», и будет проведен полный анализ случая в качестве анализа чувствительности.

Значение р ниже границ О'Брайена и Флерминга будет считаться статистически значимым (см. выше).

Статистический анализ будет выполнен с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (NC, Cary) профессором Жан-Жаком Париенти из отдела биостатистических и клинических исследований больницы Канского университета, Франция; или другой независимый и внешний эксперт по биостатистике.

Методы управления цифровыми данными:

Данные будут храниться в базе данных, администрируемой спонсором. Ввод данных будет осуществляться следователями каждого центра и может осуществляться любым лицом, зарегистрированным в списке делегирования задач. Система, используемая для компьютеризированной базы данных, будет соответствовать действующим правилам, в частности MR-01. Доступ к базе данных будет ограничен только уполномоченными лицами (промоутер группы, исследовательская группа, главный исследователь), а права (чтение, запись, определенные страницы ИРК, пациенты центра или все пациенты, ...) будут отнести в соответствии с их ролью в исследовании и их центром. Аутентификация пользователей будет осуществляться с использованием имени пользователя и персонального пароля для каждого пользователя. Соединения с базой данных будут сохраняться в истории соединений.

Проверки достоверности данных могут быть запланированы в соответствии с уровнем риска и/или влиянием исследования, определенным спонсором. После выполнения этих тестов следователям могут быть направлены запросы на уточнение (запросы) для исправления или подтверждения данных, внесенных в базу данных. Что касается риска и/или воздействия исследования, то в зависимости от уровня риска и/или влияния исследования, определенного промоутером, перед экспортом данных может собираться комитет по предварительному анализу, чтобы квалифицировать отклонения, выявленные в ходе исследования. и принять решение о включении или не включении данных, собранных в исследование.