Studie av CPX-351 (VYXEOS) hos individer < 22 år med sekundære myeloide neoplasmer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være ≥ 1 år og < 22 år ved registreringstidspunktet.

• Pasienten må ha en av følgende diagnoser:

  • Behandlingsrelatert MDS/AML: Pasienter med solide organer eller hematopoietiske neoplasmer tidligere behandlet med alkyleringsmidler, ioniserende stråling, topoisomerasehemmere, antimetabolitter, tiopuriner, mykofenolatmofetil, fludarabin og antitubulinmidler (vincristin, vindesblastin, og docetaxel vanligvis i kombinasjon), som utvikler MDS, eller AML, er kandidater for CPXSMN-protokollen. Hvis benmargen har mellom 5 % og 20 % blaster (høyrisiko MDS), diskuteres pasienter med hematopoietisk stamcelletransplantasjonsteam (HSCT) for å vurdere å motta kjemoterapi før HSCT. Hvis konsensus er at cytoreduksjon før HSCT er nødvendig, og den kumulative dosen av doksorubicinkvivalent er < 400 mg/m2, er pasientene kvalifisert for CPXSMN-protokollen. ELLER
  • Sekundær MDS/AML: Pasienter med primær MDS i transformasjon til AML (refraktær cytopeni med overskudd av blaster), ervervet aplastisk anemi som utvikler seg til AML, myeloide neoplasmer som oppstår fra arvelige benmargssviktsyndromer (inkludert alvorlig medfødt nøytropeni, Schwachman-Diamond syndrom MECOM syndrom) eller MDS/AML predisposisjonssyndromer (inkludert kimlinjepredisposisjon i GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 eller CEBPA gener). Hvis benmargen har mellom 5 % og 20 % blaster (høyrisiko MDS), diskuteres pasienter med HSCT-teamet for vurdering om å få kjemoterapi før HSCT. Hvis konsensus er at cytoreduksjon før HSCT er nødvendig, er pasientene kvalifisert for CPXSMN-protokollen.

• Pasienter må ha en prestasjonsstatus som tilsvarer en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0, 1 eller 2. Bruk Karnowski for pasienter > 16 år og Lansky for pasienter ≤16 år.

  • Merk: Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Begrensninger for samtidig medisinering

  • Se avsnitt 4.2.5 eller vedlegg II (i protokollen) for restriksjoner for samtidig behandling for pasienter under behandling.

• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR > 70 ml/min/1,73 m^2, eller
  • Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger: Alder: 1 til < 2 år; Maksimal serumkreatinin: Mann 0,6, kvinne 0,6; Alder: 2 til < 6 år, Maksimal serumkreatinin: Mann 0,8, kvinne 0,8; Alder: 6 til < 10 år; Maksimal serumkreatinin: Mann 1, Kvinne 1; Alder: 10 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin: Mann 1,2, kvinne 1,2; Alder: 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin: Mann 1,5, kvinne 1,5; Alder: >16 år; Maksimal serumkreatinin: Mann 1,7, kvinne 1,4

• Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

  • Direkte bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) for alder og institusjon. Ved institusjoner som ikke får direkte bilirubin hos pasienter med normalt totalbilirubin, kan normalt totalbilirubin brukes som bevis på at direkte bilirubin ikke er > 1,5 x ULN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN for alder og institusjon (med mindre det er relatert til leukemipåvirkning).

• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

  • Forkortingsfraksjon på ≥27 % ved ekkokardiogram, eller
  • Ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 % ved radionuklidangiogram eller ekkokardiogram, og
  • Korrigert QT (QTcB) intervall < 500 msek

• Sentralnervesystemets funksjon er definert som:

  • Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de bruker antikonvulsiva og hvis anfallene er godt kontrollert
  • CNS-toksisitet ≤ Grad 2

• Tidligere terapi

  • Pasienter må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi, HSCT eller strålebehandling før de går inn i denne studien. Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må ha forsvunnet til ≤ grad 2 før påmelding.

    1. Myelosuppressiv kjemoterapi: Må ikke ha mottatt myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker etter inntreden i denne studien (unntatt hydroksyurea). Cyto-reduksjon med hydroksyurea kan initieres og fortsette i opptil 24 timer før oppstart av CPX-351.
    2. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager siden avsluttet behandling med steroider, retinoider eller hypometylerende midler. Merk: For midler som har kjente uønskede hendelser som forekommer mer enn 7 dager etter administrering (dvs. monoklonale antistoffer), må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at akutte uønskede hendelser oppstår.
    3. Strålebehandling (RT): ≥ 2 uker for lokal palliativ RT (liten port); ≥ 6 måneder må ha gått hvis tidligere kraniospinal RT eller hvis ≥ 50 % stråling av bekkenet; ≥ 6 uker må ha gått hvis annen betydelig BM-stråling. Merk: Pasienter må ha mottatt ≤ enn 13,6 Gy før stråling til mediastinum.

    4. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon: Ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom i minst 4 uker. For allogene HSCT-pasienter må det ha gått ≥ 3 måneder siden HSCT.

       • Må ikke ha mottatt mer enn 1 tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantasjon.
       • Pasienter må være av med all systemisk immunsuppressiv behandling i minst 2 uker, unntatt hydrokortison for fysiologisk kortisolerstatning.

    5. Intratekal cellegiftbehandling:

       • Ingen ventetid er nødvendig for pasienter som har fått intratekal cytarabin, metotreksat og/eller hydrokortison.
       • Det må ha gått minst 14 dager siden du fikk liposomalt cytarabin (DepoCyte) ved intratekal injeksjon.

    6. Vekstfaktorer:

       • Pasienter må ikke ha fått hematopoietiske vekstfaktorer i 7 dager før CPX-351.
       • Pasienter må ikke ha fått pegfilgrastim i 14 dager før CPX-351.

• HIV sykdom

  • Pasienter med en kjent historie med HIV er kvalifisert, hvis de oppfyller alle følgende betingelser:

    • Ingen historie med HIV-komplikasjoner med unntak av CD4-tall < 200 celler/mm^3
    • Ingen antiretroviral behandling med overlappende toksisitet som myelosuppresjon
    • CD4-tall > 500 celler/mm3 før diagnosen residiverende AML
    • HIV viral belastning under deteksjonsgrensen
    • Ingen historie med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)-resistent HIV
• Resterende eller residiverende solid malignitet

Pasienter med gjenværende eller residiverende solid malignitet (for eksempel osteosarkom) på tidspunktet for diagnosen sMN er ikke ekskludert fra denne studien og behandlingen individualisert for å integrere behandlingen av de to maligne sykdommene.

• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med de novo AML (dvs. pasienter som er kvalifisert for St. Jude eller frontlinje AML-studier).

• Pasienter med noen av følgende:

  • Konstitusjonell trisomi 21 eller med konstitusjonell mosaikk av kromosomtrisomi 21
  • Pasienter med Fanconi-anemi (DNA-reparasjonssyndrom) eller dyseratosis congenita (telomeropati)
  • Wilsons sykdom eller andre kobberrelaterte metabolske forstyrrelser
  • Blandet fenotype akutt leukemi
  • Philadelphia kromosompositive myeloide neoplasmer (AML eller CML)
  • Akutt promyelocytisk leukemi (APL), eller
  • Juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML) og relaterte RAsopati lidelser i kronisk fase.

• Pasienter som har fått ≥ 400 mg/m^2 doksorubicinkvivalenter. For å bestemme kvalifisering for denne protokollen, vil følgende kardiotoksisitetsmultiplikatorer bli brukt for å bestemme doksorubicinkvivalenter:

  • Doxorubicin (referanse): 1
  • Daunomycin: 0,5
  • Epirubicin: 0,5
  • Idarubicin: 5
  • Mitoksantron: 10
• Pasienter som for tiden får et annet undersøkelsesmiddel.
• Pasienter som får medisiner for behandling av venstre ventrikkels systoliske dysfunksjon.
• Pasienter med dokumentert aktiv, ukontrollert infeksjon på tidspunktet for studiestart.
• Pasienter med kjente aktive HBV- og HCV-infeksjoner.
• Pasienter med tidligere allergi mot daunorubicin og/eller cytarabin.

• Graviditet og amming

  • Kvinnelige pasienter som er gravide er ikke kvalifiserte på grunn av risikoen for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier.
  • Ammende kvinner som ammer et spedbarn/barn
  • Kvinnelige pasienter i fertil alder er ikke kvalifisert med mindre et negativt graviditetstestresultat er oppnådd.
  • Seksuelt aktive pasienter med reproduksjonspotensial er ikke kvalifisert med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under varigheten av studiedeltakelsen og i minst 6 måneder etter siste dose av protokollbehandling.