En utvidelsesstudie for å lære om den langsiktige sikkerheten til Fazirsiran og om Fazirsiran kan hjelpe mennesker med Alpha-1 Antitrypsin leversykdom

Inklusjonskriterier:

Deltakerne må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for inkludering i studien:

• Deltakeren eller deltakerens juridisk akseptable representant er villig og i stand til å forstå og fullt ut etterleve studieprosedyrer og -krav, etter utrederens mening.
• Deltakeren eller deltakerens juridisk aksepterte representant er i stand til å lese, forstå og fylle ut spørreskjemaene elektronisk etter etterforskerens vurdering.
• Deltakerens/deltakerens juridisk akseptable representant har gitt informert samtykke (ICF) (det vil si skriftlig, dokumentert via en signert og datert ICF) og nødvendig personvernautorisasjon før igangsetting av studieprosedyrer.
• Deltakeren som melder seg på denne åpne utvidelsesstudien (OLE) vil ha deltatt i en tidligere kvalifiserende studie, og vil bli vurdert for kvalifisering basert på følgende studiespesifikke kriterier:

AROAAT2001:

• Deltakere med fibrose kan rulle over til denne OLE-studien etter at de kommer til sitt neste regelmessige, Q12W-besøk.
• Deltakere med fibrose som har fullført AROAAT2001-studien kan bli registrert i OLE-studien innen 12 til 24 uker etter den endelige dosen.

AROAAT2002:

• Deltakere i kohorter 1 og 1b kan rulle over etter å ha fullført den 24 ukers primærstudieperioden.
• Deltakere i kohort 2 kan rulle over etter å ha fullført den 48 ukers primære studieperioden.

• Deltakere som har fullført studien kan rulle over innen 12 til 24 uker etter den endelige dosen.

  • Deltakeren er ikke-røyker (definert som: røyker ikke sigaretter daglig i minst 24 uker) med gjeldende ikke-røykerstatus bekreftet av urinkotinin på dag 1.

• E-sigaretter (damp) er ikke tillatt.

• Deltakeren kan være på nikotinerstatning (plaster eller tyggegummi). Et positivt urin-kotininresultat på grunn av nikotinerstatning er akseptabelt for registrering etter etterforskerens skjønn.

  • Deltakeren må ha egnet venetilgang for blodprøvetaking.
  • Det må bekreftes at deltakeren ikke har hepatocellulært karsinom (HCC). Deltakerne vil bli screenet for HCC med alfa-fetoprotein (AFP) og abdominal ultralyd. Hvis deltakeren har noe av det følgende, vil de bli pålagt å ha kontrastforsterket computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) for å utelukke HCC før påmelding.
• AFP >20 nanogram per milliliter (ng/ml).
• AFP 15 til 19 ng/ml ved påmelding hvis det er >2 ganger forstudienivåer (hvis tilgjengelig).
• Eventuelle leverlesjoner >10 millimeter (mm) (lengste diameter) oppdaget ved ultralyd.

• Dårlig synlighet av leveren på ultralyd.

  • En person i fertil alder (POCBP) må ha en negativ uringraviditetstest innen 14 dager etter dag 1 og før dosering i denne studien hvis det er mer enn 14 dager mellom besøkene (sensitiv overfor 25 International Unit [IE] humant koriongonadotropin [hCG] ]).
  • Deltakeren må bruke svært effektiv prevensjon under hele studiens varighet og i 24 uker etter siste dose med studiemedisin. Menn må ikke donere sæd i minst 24 uker etter siste dose med studiemedisin.
  • Seksuell avholdenhet, for formålet med denne studien, anses bare som en svært effektiv prevensjonsmetode når den anses å være i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. Den vil bli brukt under hele varigheten av studien og de 24 ukene etter siste dose med studiemedisin.
  • Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermiske, postovulasjonsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddrepende midler og laktasjonsamenorémetoder anses ikke som "ekte" avholdenhet og er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Deltakeren vil bli ekskludert fra studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

• Det er sannsynlig at deltakeren trenger en større operasjon. Store operasjoner krever vanligvis minst 1 natt på sykehuset. Eksempler inkluderer laparoskopisk kirurgi (unntatt kolecystektomi og tubal ligering); Gastrointestinal traktus (GI)-kanalkirurgi inkludert 1 eller flere segmenter av tykktarmen eller terminal ileum; åpen reseksjon av organer; store leddutskiftninger; mastektomi med rekonstruksjon; og ryggrads-, thorax-, vaskulær- eller intrakraniell kirurgi.
• Deltakeren har bevis på andre former for kroniske leversykdommer, inkludert viral hepatitt B eller C, primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitt, Wilson sykdom, alkoholisk hepatitt, hemokromatose, leverkreft, historie med biliær avledning eller autoimmun hepatitt.
• Deltakeren har unormal(e) funn av klinisk relevans under evalueringen før den første studiedoseringen som, etter utforskerens oppfatning, kan ha en negativ innvirkning på deltakersikkerheten under studien eller ha en negativ innvirkning på studieresultatene.
• Deltakeren hadde store protokollavvik i AROAAT2001 eller AROAAT2002 som ville påvirke gjennomføringen av denne studien.
• Deltakeren avbrøt undersøkelsesproduktet permanent på grunn av en AE, bedømt som relatert til studiemedikamentet, i AROAAT2001 eller AROAAT2002.
• Kvinnelige deltakere som ble gravide under studien AROAAT2001 eller AROAAT2002, kvinnelige deltakere som ammer eller planlegger å bli gravide i løpet av studieperioden; eller mannlige eller kvinnelige deltakere i fertil alder som ikke godtar å fortsette å bruke passende prevensjonsmetoder gjennom konklusjonen av studiedeltakelsen.
• Deltakeren har en Child-Turcotte-Pugh (CTP)-score >=7 ELLER (Model for End-Stage-leversykdom) MELD-score >14.
• Deltakeren oppfyller kriteriene for alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og kreatinin i henhold til protokollen.
• Deltakere som har en nylig diagnostisert malignitet eller tilbakefall av malignitet (bortsett fra resekert kutant basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, overfladiske blæresvulster eller karsinom in situ i livmorhalsen som har blitt behandlet uten tegn på tilbakefall).
• Deltakeren opplever en lungeforverring ved påmelding (deltakerpåmelding kan bli midlertidig forsinket etter klinisk oppløsning av en eksaserbasjon).
• Deltakeren har ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >170 millimeter kvikksølv (mm Hg) og diastolisk blodtrykk >100 mm Hg ved påmelding). Deltakerne kan bli revurdert når blodtrykket er kontrollert.
• Deltakeren har en historie med mer enn moderat alkoholforbruk innen 12 måneder før dag 1-besøket.
• Deltakeren har en historie med overfølsomhet eller allergi overfor fazirsiran eller andre tilknyttede hjelpestoffer.
• Deltakeren har en samtidig medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sosial situasjon som vil gjøre det vanskelig å overholde protokollkravene eller sette deltakeren i ytterligere sikkerhetsrisiko.
• Deltakeren har en historie med klinisk signifikant hematologisk, nyre-, lever-, kardiovaskulær, infeksiøs, pulmonal, nevrologisk, psykiatrisk, GI, systemisk inflammatorisk, metabolsk eller endokrin lidelse eller en hvilken som helst annen tilstand som etter etterforskerens mening gjorde deltakeren en dårlig kandidat for inkludering i studiet.
• Deltakeren har en historie med tromboembolisk sykdom (inkludert dyp venetrombose eller lungeemboli), innen 24 uker før påmelding; eller tar kroniske antikoagulantia.
• Deltakeren kan ikke komme tilbake for alle planlagte studiebesøk.
• Deltakeren har kjent eller mistenkt koronavirussykdom 2019 (COVID-19) ved påmelding. Positiv antistofftesting for COVID-19 uten andre bevis på nåværende eller nylig aktiv infeksjon utelukker ikke deltakelse. Påmelding av deltakere som mislykkes med inkludering på grunn av COVID-19-infeksjon kan bli midlertidig forsinket etter sponsorens og etterforskerens skjønn.
• Deltakeren er en ansatt på studiestedet, et nærmeste familiemedlem (eksempel, ektefelle, forelder, barn, søsken), eller er i et avhengighetsforhold til en ansatt på studiestedet som er involvert i gjennomføringen av denne studien, eller kan samtykke under tvang.
• Deltakeren som, etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning, vil være lite samarbeidsvillig eller ute av stand til å overholde studieprosedyrene.
• Deltakeren som deltar i andre studier som involverer et undersøkelsesprodukt.