Studie av BM230 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier:

Vanlige inklusjonskriterier (fase Ia og fase Ib) (kriterier 1 til 9)

Pasienter må tilfredsstille alle følgende kriterier for å bli inkludert i studien:

1. Informert om studien før studiestart og frivillig signere navn og dato på skjemaet for informert samtykke (ICF)
2. Menn og kvinner≥18 år (på det tidspunktet samtykke innhentes)
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) poengsum på 0 eller 1
4. Forventet levealder på ≥ 3 måneder

5. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, definert som:

   • Benmargsfunksjon: hemoglobin ≥ 90 g/L (har ikke fått blodoverføring eller erytropoietinbehandling innen 14 dager før første dose); absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5×109/L (har ikke mottatt behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor innen 14 dager før første dose); blodplateantall ≥ 100×109/L ((har ikke mottatt blodplatetransfusjon, trombopoietin eller interleukin-11-behandling innen 14 dager før første dose)
   • Koagulasjonsfunksjon: aktivert partiell tromboplastintid og internasjonalt normalisert forhold ≤ 1,5 × ULN
   • Leverfunksjon (basert på normalområdet i lokalitetene): TBIL ≤ 1,5 × ULN hvis ingen påviselig(e) leverlesjon(er) (primær eller metastaser) , eller ≤ 3 × ULN i nærvær av(e) leverlesjon(er); ALAT og ASAT ≤ 3 × ULN hvis ingen påviselig(e) leverlesjon(er) (primær eller metastaser), eller ≤ 5 × ULN i nærvær av leverlesjon(er)
   • Nyrefunksjon (basert på normalområdet på stedet): blodkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance (CrCl) beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen ≥ 50 mL/min, eller 24-timers urin CrCl ≥ 50 mL/min.
   • Hjertefunksjon: LVEF ≥ 50 %;
6. Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsform og ikke donere, eller ta ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 6 måneder etter siste dose av studien. legemiddel; en negativ graviditetstest må tas innen 7 dager før første dose. Mannlige pasienter må godta å bruke en svært effektiv form for prevensjon og ikke fryse eller donere sæd fra tidspunktet for screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
7. Evne og villig til å overholde protokollbesøk og prosedyrer
8. Har HER2-ekspresjon (IHC 1+, 2+ eller 3+) bestemt ved immunhistokjemi, eller HER2-amplifikasjon (NGS-rapport som indikerer HER2-amplifikasjon) eller (for NSCLC) HER2-ekson 8, ekson 19 eller ekson 20-mutasjoner

9. Villig til å gi arkiverte eller ferske tumorvevsprøver. Pasienter som ikke er i stand til å gi tumorprøver eller har utilstrekkelige prøver kan være kvalifisert fra sak til sak etter diskusjon med sponsor

   Ytterligere inklusjonskriterier for fase Ia (kriterier 10 til 11)

10. Patologisk bekreftet diagnose av lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster (BC, GC, CRC og NSCLC er å foretrekke), der tidligere standardbehandling har vist seg å være ineffektiv eller utålelig, eller ingen standardbehandling er tilgjengelig, eller pasienten nekter standardbehandling

11. Ha minst én evaluerbar tumormållesjon i henhold til RECIST versjon 1.1. Pasienter i den akselererte titreringskohorten er ikke nødvendig for den ovenfor nevnte evaluerbare tumormållesjonen

    Ytterligere inklusjonskriterier for fase 1b (kriterier 12 til 13)

12. For BC-pasienter:

    • Har en patologisk dokumentert fremskreden/uopererbar eller metastatisk BC
    • Har sykdomsprogresjon på eller etter siste behandling eller intoleranse overfor siste behandling, eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for

    For GC-pasienter:

    • Har et patologisk dokumentert avansert/ikke-opererbart eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom
    • Har sykdomsprogresjon på eller etter tidligere behandling med minst én linje med PD-(L)1-hemmere og/eller kjemoterapi under metastatiske omgivelser

    For CRC-pasienter:

    • Har en patologisk dokumentert avansert/ikke-opererbar eller metastatisk CRC
    • Har sykdomsprogresjon på eller etter siste behandling eller intoleranse overfor siste behandling, eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for

    For NSCLC-pasienter:

    • Har en patologisk dokumentert stadium IIIB, IIIC eller IV plateepitel eller ikke-plateepitel NSCLC
    • Har sykdomsprogresjon på eller etter tidligere anti-PD-(L)1-behandling og platinabasert kjemoterapi
13. Minst én evaluerbar tumormållesjon i henhold til RECIST versjon 1.1

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil IKKE bli inkludert i studien:

Vanlige eksklusjonskriterier (fase Ia og Ib) (kriterier 1 til 19)

1. Eksisterende autoimmun sykdom (bortsett fra pasienter med vitiligo) som trenger behandling med systemisk immunsuppressiv terapi i mer enn 28 dager i løpet av de siste 3 årene, eller klinisk relevante immunsviktsykdommer (f.eks. agammaglobulinemi eller medfødt immunsvikt)
2. Multiple primære maligniteter innen 3 år, bortsett fra adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ sykdom eller andre kurativt behandlede solide svulster (inkludert men ikke begrenset til tilstrekkelig behandlet skjoldbruskkjertelkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelceller hudkreft, eller duktalt karsinom in situ av brystet behandlet med kurativ kirurgi)
3. Samtidig registrering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

4. Utilstrekkelig utvaskingsperiode for den tidligere kreftbehandlingen før den første dosen av undersøkelsesproduktet, definert som følger:

   • Antineoplastiske behandlinger som kjemoterapi, biologisk terapi og immunterapi innen 3 uker før første dose
   • Strålebehandling for svulster innen 2 uker før første dose
   • Endokrin behandling for svulster innen 2 uker før første dose
   • Kinesisk urtemedisin eller tradisjonell kinesisk medisin for tumorindikasjoner innen 2 uker før første dose
   • Andre undersøkelseslegemidler eller behandlinger innen 4 uker før første dose (fluorouracil og småmolekylære legemidler bør være innen 2 uker før første bruk av undersøkelsesmedisinene eller innen 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest)
5. Gjennomgått større operasjoner (ikke inkludert diagnostisk kirurgi) innen 4 uker før første dose eller forventes å gjennomgå større operasjoner under studien
6. Gjennomgått stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon

7. Fikk systemiske kortikosteroider (definert som > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller annen immunsuppressiv behandling innen 2 uker før første dose. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, topikale steroider, topikale kortikosteroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulære injeksjoner)
   • Systemiske steroider i fysiologiske doser som erstatningsterapi (f.eks. fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofysesvikt)
   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
8. Mottatt levende vaksiner innen 4 uker før første dose eller har tenkt å motta levende vaksiner under studien

9. En historie med leptomeningeal karsinomatose; eller eksistensen av ustabile metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Stabilitet er definert som å ha gjennomgått kirurgisk reseksjon og/eller strålebehandling for CNS-metastaser minst 28 dager før første dose, og oppfylle alle følgende kriterier etter fullført behandling:

   • Ingen nevrologiske symptomer, eller symptomene er stabile og ≤ grad 1
   • Ingen progresjon av behandlede lesjoner og ingen nye lesjoner innen 28 dager før første dose ved forsterket CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI) skanning
   • Lett hjerneødem på bildediagnostikk under screening, men krever ikke systemiske kortikosteroider eller anti-konvulsive legemidler

10. Ukontrollerte eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Anamnese med symptomatisk CHF (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) eller arterielle embolihendelser (f.eks. hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke og forbigående iskemisk angrep) innen 6 måneder før første dose
    • Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) >100 mmHg etter antihypertensiv behandling
    • Alvorlig hjertearytmi som krever behandling
    • QT-intervallet korrigert med Fridericia-formelen (QTcF) forlenges til > 470 ms
11. Aktiv blødning med signifikant klinisk betydning
12. Ukontrollert tredjeromsvæske (f.eks. pleural effusjoner, ascites, perikardial effusjoner) som krever gjentatt drenering
13. Ukontrollerte eller ustabile systemiske sykdommer, inkludert diabetes mellitus, levercirrhose, interstitiell lungesykdom og obstruktiv lungesykdom, etter etterforskerens skjønn
14. Ukontrollert infeksjon som krever systemisk behandling innen 1 uke før første dose
15. Aktivt hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), humant immunsviktvirus (HIV) eller syfilisinfeksjon. Aktivt HBV er definert som hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) eller hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivt, og HBV DNA-nivå over ULN på studiestedet; aktivt HCV er definert som positivt hepatitt C-antistoff og HCV RNA-nivå over ULN på stedet; aktivt HIV er definert som positivt HIV-antistoff; aktiv syfilis er definert som positiv Treponema pallidum laboratorietest
16. Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter som ennå ikke er løst til NCI CTCAE Grade ≤1, baseline, eller nivået spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene med unntak av alopecia (hvilken grad), pigmentering (en hvilken som helst grad) og perifer. nevropati (karakter ≤2). Pasienter med irreversibel toksisitet (f.eks. hørselstap) som med rimelighet ikke forventes å bli forverret av studiemedikamentet, kan meldes inn etter diskusjon med sponsor
17. En historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner på legemiddelstoffene, inaktive ingredienser i legemiddelproduktet eller andre mAbs
18. Kvinner som ammer eller er gravide som bekreftet av graviditetstester utført innen 7 dager før første dose
19. Enhver sykdom, medisinsk tilstand, organsystemdysfunksjon eller sosial situasjon, inkludert men ikke begrenset til psykisk sykdom eller rus-/alkoholmisbruk, som av etterforskeren anses å være sannsynlig å forstyrre en pasients evne til å signere informert samtykke, påvirker pasientens evne negativt å samarbeide og delta i studien, eller kompromittere tolkningen av studieresultatene