En fase Ⅰ klinisk studie av GEN-725-tabletter hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Forstå og frivillig signere informert samtykkeerklæring (ICF).
2. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år, uavhengig av kjønn.

3. Pasienter må oppfylle følgende kriterier:

   a) Diagnostisert med histologi eller cytologi med avanserte solide tumorer som har progrediert etter standardbehandling, er intolerante overfor standardbehandling, ikke har tilgjengelig standardbehandling, eller som vurderes av forskeren som uegnet for standardbehandling. Tumortyper inkluderer, men er ikke begrenset til: NSCLC, HCC, CRC, blærekreft, brystkreft osv.; OG b) Tid fra tidligere anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistoff monoterapi eller kombinasjonsterapi til recidiv/progresjon er ≥ 6 måneder.

4. Tilstedeværelse av minst én målebar lesjon (RECIST v1.1 kriterier).
5. ECOG ytelsesstatus score på 0 eller 1.
6. For HCC-pasienter, må ha Child-Pugh klasse A eller B, uten hepatisk encefalopati.
7. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.
8. Toksisteter fra tidligere behandlinger (unntatt hårtap og pigmentering) har alle returnert til grad 1 eller normale nivåer.

9. Tilstrekkelig organfunksjon, som oppfyller alle følgende laboratorieresultater før inkludering:

   • Hematologi: ANC ≥ 1,5×10^9/L, plateletter ≥ 75×10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L;
   • Leverfunksjon: Serum bilirubin ≤ 1,5×øvre normalgrense (ULN), Aspartat aminotransferase (AST) og Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN, eller hvis levermetastaser er tilstede, AST og ALT ≤ 5×ULN;
   • Nyrefunksjon: Serum kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN, Kreatinin clearance (beregnet med Cockcroft-Gault formel) ≥ 60 mL/min;
   • Koagulasjonsfunksjon: International normalized ratio (INR) ≤ 1,5, Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN;
   • Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50%.
10. Pasienter med reproduktivt potensial (inkludert ektefeller av mannlige pasienter) har ingen planer for graviditet eller sæddonasjon fra screening til 6 måneder etter siste dose, og er villige til å bruke minst én effektiv prevensjonsmetode.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med historie for allergiske reaksjoner mot GEN-725 tabletter eller mot aktive eller inaktive hjelpestoffer av legemidler med lignende kjemiske strukturer eller av samme klasse.

2. Pasienter som oppfyller noe av følgende kriterier:

   Har mottatt systemisk antikreftbehandling (inkludert kjemoterapi, immunterapi, biologiske agenser, etc.) innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dose av undersøkelsespreparatet;

   Har mottatt hormonell antikreftbehandling, småmolekylær målrettet terapi, orale fluorouracilmiddler, eller endokrin terapi innen 2 uker før første dose av undersøkelsespreparatet;

   Har gjennomgått palliativ lokalbehandling for ikke-mållesjoner innen 2 uker før første dose av undersøkelsespreparatet;

   Har mottatt ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (f.eks. interleukiner, interferon, tymosin, tumornekrosefaktor, etc.) innen 4 uker før første dose av undersøkelsespreparatet;

   Har mottatt kinesiske urter eller patentmedisiner med antikreftindikasjoner innen 2 uker før første dose av undersøkelsespreparatet.

3. Pasienter som har mottatt antikreftvaksiner eller levende vaksiner innen 4 uker før første dose av undersøkelsespreparatet, eller som planlegger å motta slike vaksiner under studieperioden.
4. Pasienter som har mottatt systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg/dag deksametason eller ekvivalent dose) eller andre immundempende legemidler innen 4 uker før første dose av undersøkelsespreparatet. Dog er topiske applikasjoner (f.eks. salver, øyedråper, inhalasjoner eller nesespray) tillatt, forutsatt at doseringen ikke overstiger anbefalt dose i forskrivningsteksten og det ikke er tegn til systemisk eksponering.
5. Pasienter med historie for akutt eller kronisk pankreatitt.
6. Pasienter med hjernemetastaser og/eller karcinomatøs meningitt (unntatt de med hjernemetastaser som har blitt tilstrekkelig behandlet, har vært stabile i minst 3 måneder før screening, har alle nevrologiske symptomer returnert til basisnivå, viser ingen tegn til nye eller økende metastaser, og har avsluttet stråleterapi, kirurgi eller steroidbehandling i minst 4 uker før første dose av undersøkelsespreparatet).
7. Pasienter med ryggmargskomprensjon som ikke har blitt radikalt behandlet med kirurgi og/eller stråleterapi.

8. Pasienter med historie eller tegn på signifikant kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før screening, inkludert men ikke begrenset til:

   Historie med hjerteinfarkt, koronar angioplastikk eller bypasskirurgi, hjerteklaffsyke eller hjerteklaffreparasjon, klinisk signifikante arytmier som krever behandling, ustabil angina pectoris, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, etc.;

   Kongestiv hjertesvikt klassifisert som klasse III eller IV etter New York Heart Association (NYHA) kriterier.

9. Pasienter med klinisk signifikante abnormaliteter i 12-EKG undersøkelsen under screening, inkludert men ikke begrenset til alvorlige arytmier, forlenget QT-intervall (QTcF: > 450 ms for menn, > 470 ms for kvinner; QTc-intervall beregnet med Fridericias formel); eller tilstedeværelse av enhver tilstand som kan øke risikoen for QT-forlengelse, som kjent historie for QTc-forlengelse, medfødt langt QT-syndrom, Brugada-syndrom, torsades de pointes, ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser (f.eks. hypokalcemi, hypokalemi, hypomagnesemi, etc.).
10. Pasienter med hypertensjon ukontrollert med antihypertensiv medisinering (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg).

11. Pasienter med tilstedeværelse av vedvarende eller aktiv infeksjon som forblir dårlig kontrollert til tross for medisinering, inkludert men ikke begrenset til:

    Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv og hepatitt B virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) kvantifisering ≥ øvre normalgrense (ULN);

    Hepatitt C virus antistoff (HCV-Ab) positiv og hepatitt C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) ≥ ULN;

    Merk: HBV-DNA testing kreves kun for HBsAg positive pasienter; HCV-RNA testing kreves kun for HCV-Ab positive pasienter.

12. Pasienter med eksisterende autoimmun sykdom eller relaterte symptomer, eller historie for autoimmun sykdom, immundefektsyklidommer (f.eks. leukemi, HIV, etc.), eller historie for organtransplantasjon.
13. Pasienter med aktiv, ukontrollert systemisk infeksjon (f.eks. bakteriell, viral, eller sopp) til tross for optimal terapi.
14. Pasienter med historie for eller nåværende interstitiell lungesykdom, lungerfibrose, legemiddelindusert interstitiell pneumoni, eller strålingspneumonitt som krever steroidbehandling.
15. Pasienter med moderat til stor pleural væske, perikardial væske, eller ascites som krever farmakologisk eller medisinsk intervensjon.
16. Pasienter som har hatt andre maligniteter (unntatt radikalt kurert basalcellekarsinom i huden, skivecellekarsinom, overfladisk blærekreft, carcinoma in situ i livmorhalsen, etc.) innen 5 år før første dose av undersøkelsespreparatet, unntatt tumoren som behandles i denne studien.
17. Pasienter som har gjennomgått stor kirurgi innen 3 måneder før screening og ikke har fullstendig restituert, eller som planlegger å gjennomgå stor kirurgi under deltakelse i denne studien (unntatt polikliniske inngrep som vurderes av forskeren til å ikke ha innvirkning på pasientsikkerhet eller studieutfall).
18. Pasienter med ukontrollerbar kvalme, oppkast, manglende evne til å svelge normalt, eller de med kroniske gastrointestinale sykdommer, gastrointestinal obstruksjon, eller andre tilstander som kan påvirke administrering og absorpsjon av undersøkelsespreparatet.
19. Pasienter med dokumentert historie for psykiske lidelser, eller historie for misbruk av psykofarmaka, narkotika, eller alkohol.
20. Kvinner som er gravide eller ammer.
21. Pasienter som har deltatt i noen annen legemiddelstudie eller mottar annen eksperimentell terapi innen 4 uker før første dose av undersøkelsespreparatet (eller innen 5 halveringstider av et annet undersøkelsespreparat, avhengig av hva som er lengst) (unntatt pasienter som bare deltar i den totale overlevelsesoppfølgingsfasen av en studie).
22. Enhver annen tilstand som vurderes av forskeren som uegnet for deltakelse i denne kliniske studien.