CD19/BCMA-målrettet UCAR-T for pasienter med nevrologiske autoimmune sykdommer

Generelle inklusjonskriterier for alle deltakere:

1. Pasienter samtykker frivillig til å delta i denne studien og signerer informert samtykke.
2. Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år, uavhengig av kjønn.

3. Organfunksjon og laboratoriekrav:

   1. Leverfunksjon: Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom).
   2. Nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER kreatininklarering ≥ 40 ml/min.
   3. Fullstendig blodstatus: Nøytrofilantall ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 60 g/L; trombocytter ≥ 20 × 10⁹/L; lymfocytter > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Koagulasjonsfunksjon: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN ELLER protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   5. Oksygenmetning (SpO₂) ≥ 92 % i hvile ved romluft.
   6. Ekokardiografi viser venstresidig ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.
4. For kvinnelige pasienter med fruktbarhetspotensial ved screening, er resultatet av serum- eller urinsvangerskapstest negativt.
5. Kvinner med fruktbarhetspotensial må bruke effektiv prevensjon fra minst 28 dager før aférese til 12 måneder etter RD06-05-infusjon. Menn med reproduktivt potensial må bruke effektiv barriereprevensjon i samme periode og må ikke donere sæd eller sperm gjennom hele studien.

Spesifikke inklusjonskriterier for pasienter med MS:

1. Diagnostisert med attakkvis multipel sklerose (RRMS), primær progressiv MS (PPMS) eller sekundær progressiv MS (SPMS) av en nevrolog med diagnostiske og behandlingskvalifikasjoner i henhold til de reviderte McDonald-kriteriene fra 2017, og relevante diagnostiske dokumenter må foreligge.
2. Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score mellom 3,0 og 7,5 (inkludert grenseverdier).
3. Har gjennomgått en hjerne-MR-undersøkelse som oppfyller McDonald-kriteriene fra 2017 innen 12 måneder før screening (må inkludere T2/FLAIR og gadolinium-forsterkede T1-sekvenser), som viser romlig multippel sklerose (≥ 2 typiske MS-lesjonsregioner) og/eller tidsmessig multippel sklerose (nye T2- eller gadolinium-forsterkede [Gd+] lesjoner).

4. Tidligere cerebrospinalvæske (CSF)-undersøkelse eller CSF-undersøkelsesrapport i screeningsperioden som indikerer minst én av følgende tilstander:

   1. Forhøyet IgG-indeks
   2. Påvisning av en eller flere IgG-oligoklonale band (OCB)

5. Har mottatt høyeffektiv sykdomsmodifiserende behandling (DMT) i minst 6 måneder, med forekomst av noen av følgende tilstander i behandlingsperioden:

   1. Klinisk bekreftet attakk av nevrolog (ny eller tilbakevendende vedvarende nevrologisk svikt som varer ≥ 24 timer, uten andre årsaker som feber/infeksjon)
   2. EDSS-progresjon (definert som: økning på ≥ 1,0 poeng hvis EDSS ≤ 5,5; eller økning på ≥ 0,5 poeng hvis EDSS > 5,5). Høyeffektive DMT-er inkluderer, men er ikke begrenset til: anti-CD20-monoklonale antistoffer (f.eks. ocrelizumab), lymfocyt-depleterende terapier (f.eks. alemtuzumab, kladribin) og α4-integrin-blokkere (f.eks. natalizumab).
6. RRMS-pasienter må oppfylle minst ett av følgende kriterier: minst 1 dokumentert attakk innen 1 år før screening, eller minst 2 dokumenterte attakk innen 2 år før screening, eller hjerne-MR som viser aktive gadolinium-forsterkede lesjoner eller nye T2-lesjoner innen 1 år før screening. PPMS- eller SPMS-pasienter må ha dokumentert bevis for funksjonsnedsettelsesprogresjon innen 2 år før screening. Alle attakk eller MR-aktivitet må støttes av medisinske journaler (f.eks. polikliniske/innleggelsesjournaler, MR-rapporter, EDSS-vurderingsskjemaer).

Spesifikke inklusjonskriterier for pasienter med MG:

1. Oppfyller diagnostiske kriterier for generalisert myasthenia gravis (gMG) i tråd med internasjonale myasthenia gravis (MG)-konsensusretningslinjer (f.eks. Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA]-retningslinjene fra 2020).
2. Klassifisert som MGFA klinisk klasse II, III eller IV (i henhold til MGFA klinisk klassifiseringssystem for myasthenia gravis).
3. Serologisk testing ved screening viser positivitet for acetylkolinreseptorantistoffer (AChR-Ab), muskelspesifikk tyrosinkinaseantistoffer (MuSK-Ab) eller lavdensitetslipoproteinreseptorrelatert protein 4-antistoffer (LRP4-Ab); eller det foreligger dokumentert historie med positivitet for AChR-Ab, MuSK-Ab eller LRP4-Ab i tidligere medisinske journaler.
4. Poengsum ≥ 6 på Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL)-skalaen, der poengsummen relatert til okulære symptomer utgjør mindre enn 50 % av totalpoengsummen.
5. Poengsum ≥ 8 på Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)-skalaen, med ≥ 4 elementer som hver scorer minst 2 poeng.

6. Har mottatt minst én av følgende behandlinger før screening, med relevant medisinsk dokumentasjon:

   1. Immunsuppressive midler (inkludert, men ikke begrenset til azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, cyklosporin, takrolimus, cyklofosfamid, etc.)
   2. Biologiske midler (inkludert, men ikke begrenset til komplement C5-hemmere, FcRn-blokkere, etc.).

7. Etter forskerens vurdering har forsøkspersonen mottatt stabil nåværende behandling for MG i minst 3 måneder og har opplevd noen av følgende:

   1. En økning på ≥ 2 poeng i total MG-ADL-poengsum, med en økning på ≥ 1 poeng i ikke-okulære elementer;
   2. En økning på ≥ 3 poeng i total QMG-poengsum, eller en økning på ≥ 1 poeng i hver av ≥ 2 ikke-okulære muskelelementer;
   3. Behov for økt medikasjonsdose, innleggelse eller akuttintervensjon på grunn av MG-forverring.

Definisjon av "stabil behandling":

i). Hvis forsøkspersonen tar acetylkolinesterasehemmere, må de ha mottatt behandling med stabil dose og regimen i minst 2 uker før screening; ii). Hvis forsøkspersonen bruker glukokortikoider, må de ha mottatt behandling med stabil dose og regimen i minst 2 uker før screening; iii). Hvis forsøkspersonen mottar biologiske midler, komplementhemmere eller FcRn-blokkere, må de ha mottatt behandling med stabil dose i minst 4 uker før screening; iv). Hvis forsøkspersonen mottar andre immunsuppressive midler eller småmolekylære målrettede terapeutiske midler, må de ha mottatt behandling med stabil dose i minst 2 uker før screening; v). Hvis glukokortikoider og/eller immunsuppressive midler ble avbrutt før screening på grunn av intoleranse eller manglende effekt, må avbruddet ha skjedd minst 4 uker før screening.

Spesifikke inklusjonskriterier for pasienter med CIDP:

1. Diagnostisert med progressiv eller attakkvis kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati (CIDP) eller oppfyller kriteriene for mulig CIDP i henhold til retningslinjene fra European Academy of Neurology (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS) fra 2021, med støttende bevis inkludert minst følgende: elektrofysiologiske funn (redusert nerveføringshastighet i ≥ 2 nerver + ledningsblokkering/tidsmessig dispersjon), forhøyet cerebrospinalvæske (CSF)-proteinnivå (> 45 mg/dL), fortykkelse av nerverøtter på MR, eller nervebiopsiresultater (hvis aktuelt).
2. CIDP Disease Activity Status (CDAS)-score ≥ 2 ved screening.
3. Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT)-score ≥ 2 ved screening: For pasienter med INCAT-score på 2, må poengsummen være helt fra nedre ekstremitetsfunksjon; for pasienter med INCAT-score ≥ 3, er det ikke krav til om poengsummen kommer fra øvre eller nedre ekstremiteter.

4. Har mottatt noen av følgende behandlinger i minst 3 måneder, enten med INCAT-score som forbedres med < 2 poeng sammenlignet med baseline, eller behandlingsavbrudd på grunn av bivirkninger:

   1. Intravenøs immunoglobulin (IVIG): ≥ 2 g/kg per kurs, med minst 2 fullførte kurs;
   2. Oralt prednison: ≥ 0,5 mg/kg per dag i 3 måneder;
   3. Plasmaferese: ≥ 5 økter per kurs, med minst 1 fullført kurs;
   4. FcRn-blokkere (f.eks. efgartigimod): ≥ 1 full behandlingssyklus fullført.
5. Hvis de mottar glukokortikoidbehandling, må forsøkspersonen ha mottatt stabil dose og regimen i minst 2 uker før screening; hvis de mottar immunsuppressive midler eller småmolekylære målrettede terapeutiske legemidler, må forsøkspersonen ha mottatt stabil dose i minst 2 uker før screening.

Eksklusjonskriterier:

1. Primær diagnose av en autoimmun sykdom forskjellig fra studiens sykdom, som forskeren mener kan forvirre effektvurderingen av studiens sykdom.
2. Komorbiditet med andre klinisk signifikante sentralnervesystem (CNS)-sykdommer eller patologiske forandringer før screening, inkludert, men ikke begrenset til: cerebrovaskulær hendelse, aneurisme, epilepsi, kramper/anfall, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
3. Historie med allogen beinmarg- eller stamcelletransplantasjon, eller transplantasjon av solide organer (f.eks. nyre, lunge, hjerte, lever), eller planlagt fremtidig transplantasjon av slike organer/celler.
4. For MG-pasienter: Ukontrollert myasthenisk krise innen 2 uker før screening.
5. For CIDP-pasienter: Ren sensorisk CIDP.
6. Tilstedeværelse av klinisk signifikant kardiovaskulær dysfunksjon innen 12 måneder før screening, inkludert, men ikke begrenset til: New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjerteinsuffisiens, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrollert eller symptomatisk atrieflimmer, eller noen form for ventrikkulær arytmi.
7. Tilstedeværelse av signifikante lunge- eller hjertemanifestasjoner (f.eks. perikarditt, pleuraeffusjon) ved screening, som forskeren vurderer gjør pasienten uskikket til å delta i denne studien.
8. Pasienter med alvorlig astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS); pasienter med mild eller moderat astma eller KOLS som mottar stabil behandling er kvalifisert for inkludering.
9. Historie med malignitet innen 5 år før signering av ICF, unntatt fullstendig behandlet eller kirurgisk resekert ikke-melanom hudkreft eller carcinoma in situ (f.eks. livmorhalskreft, blærekreft, brystkreft) uten resterende sykdom.
10. Gravide eller ammende kvinner.
11. Historie med tilbakevendende infeksjoner som krever innleggelse og intravenøse antibiotika (f.eks. 3 eller flere infeksjoner av samme type innen det siste året).
12. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling (f.eks. infeksiøs lungebetennelse, tuberkulose) innen 2 uker før lymfodepletering.
13. Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med positiv hepatitt B-virus (HBV) DNA-påvisning i perifert blod; positiv for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff med positiv HCV RNA i perifert blod; positiv for humant immunsviktvirus (HIV)-antistoff; positiv for syfilisantistoff.
14. Vaksinasjon med levende attenuert vaksiner innen 4 uker før lymfodepletering, eller planlagt vaksinasjon med levende attenuert vaksiner under studien.
15. Mottak av høydose kortikosteroider (prednison ≥ 60 mg/dag eller ekvivalent dose) innen 4 uker før lymfodepletering, eller manglende evne til å trappe ned prednison til ≤ 20 mg/dag gradvis innen 3 dager før lymfodepletering.
16. Manglende evne til å trappe ned eller avbryte bakgrunnsbehandling gradvis før lymfodepleteringskjemoterapi, som beskrevet i Tabell 3.
17. Mottak av plasmaferese, immunadsorpsjon eller intravenøs immunoglobulin (IVIG)-behandling innen 4 uker før screening.
18. En historie med allergi eller intoleranse mot tidligere brukte kalsineurinhemmere.
19. Mottak av nyreerstatningsterapi innen 3 måneder før screening, eller forventet behov for nyreerstatningsterapi under studien.
20. Historie med misbruk av rusmidler eller alkohol innen 1 år før screening.
21. Historie eller bevis på suicidalitet innen 6 måneder før screening, eller noen suicidal adferd innen de foregående 12 månedene, der forskeren fastslår betydelig selvmordsrisiko.
22. Bruk av andre undersøkelseslegemidler innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før screening.
23. En historie med overfølsomhet eller livstruende reaksjoner mot noen komponent eller formulering av studielelegemiddelet eller studiebehandlingen (inkludert lymfodepleteringskjemoterapi). For detaljert informasjon om komponentene i studielelegemiddelet, vennligst se forskerens brosjyre (IB).
24. Enhver annen tilstand som forskeren anser kan påvirke studie-deltakelse, utgjøre en sikkerhetsrisiko for pasienten, eller potensielt forvirre tolkningen av studieresultatene.