CD19/BCMA-нацеленные UCAR-T для пациентов с неврологическими аутоиммунными заболеваниями

Общие критерии включения для всех участников:

1. Пациенты добровольно соглашаются участвовать в этом исследовании и подписывают форму информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 70 лет, независимо от пола.

3. Требования к функции органов и лабораторным тестам:

   1. Функция печени: Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × Верхний предел нормы (ВПН); Общий билирубин (ОБ) ≤ 2 × ВПН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера).
   2. Функция почек: Креатинин сыворотки ≤ 1.5 × ВПН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин.
   3. Общий анализ крови: Количество нейтрофилов ≥ 1 × 10⁹/л; гемоглобин ≥ 60 г/л; количество тромбоцитов ≥ 20 × 10⁹/л; количество лимфоцитов > 0.3 × 10⁹/л.
   4. Функция свертывания: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5 × ВПН ИЛИ Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1.5 × ВПН.
   5. Насыщение кислородом (SpO₂) ≥ 92% в покое при дыхании комнатным воздухом.
   6. Эхокардиография показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
4. Для женщин детородного возраста при скрининге результат теста на беременность в сыворотке или моче отрицательный.
5. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию по крайней мере за 28 дней до афереза и до 12 месяцев после инфузии RD06-05. Мужчины репродуктивного потенциала должны использовать эффективную барьерную контрацепцию в течение того же периода и не должны сдавать сперму или сперматозоиды на протяжении всего исследования.

Специфические критерии включения для пациентов с РС:

1. Диагноз ремиттирующе-рецидивирующего рассеянного склероза (РРРС), первично-прогрессирующего рассеянного склероза (ППРС) или вторично-прогрессирующего рассеянного склероза (ВПРС), установленный неврологом, имеющим квалификацию для диагностики и лечения в соответствии с пересмотренными критериями Макдональда 2017 года, и должны быть предоставлены соответствующие диагностические документы.
2. Балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS) в диапазоне от 3.0 до 7.5 (включая граничные значения).
3. Прохождение МРТ головного мозга, соответствующей критериям Макдональда 2017 года, в течение 12 месяцев до скрининга (должна включать последовательности T2/FLAIR и T1 с контрастированием гадолинием), показывающей пространственную множественность (≥ 2 типичных областей поражения РС) и/или временную множественность (новые T2 или гадолиний-усиливающие [Gd+] очаги).

4. Предыдущее исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) или отчет об исследовании СМЖ в период скрининга, указывающий на наличие хотя бы одного из следующих условий:

   1. Повышенный индекс IgG
   2. Обнаружение одной или нескольких олигоклональных полос IgG (ОКП)

5. Получение высокоэффективной модифицирующей заболевание терапии (DMT) в течение как минимум 6 месяцев, с возникновением любого из следующих условий в период лечения:

   1. Клинически подтвержденный рецидив неврологом (новый или повторяющийся стойкий неврологический дефицит продолжительностью ≥ 24 часов, исключая другие причины, такие как лихорадка/инфекция)
   2. Прогрессирование по шкале EDSS (определяется как: увеличение на ≥ 1.0 балла, если EDSS ≤ 5.5; или увеличение на ≥ 0.5 балла, если EDSS > 5.5) Высокоэффективные DMT включают, но не ограничиваются: анти-CD20 моноклональные антитела (например, Окрелизумаб), лимфоцит-деплетирующие терапии (например, Алемтузумаб, Кладрибин) и блокаторы интегрина α4 (например, Натализумаб).
6. Пациенты с РРРС должны соответствовать одному из следующих критериев: как минимум 1 документированный рецидив в течение 1 года до скрининга, или как минимум 2 документированных рецидива в течение 2 лет до скрининга, или МРТ головного мозга, указывающая на активные гадолиний-усиливающие очаги или новые T2 очаги в течение 1 года до скрининга. Пациенты с ППРС или ВПРС должны иметь документированные свидетельства прогрессирования инвалидизации в течение 2 лет до скрининга. Все рецидивы или активность по МРТ должны быть подтверждены медицинскими записями (например, амбулаторные/стационарные записи, отчеты МРТ, формы оценки EDSS).

Специфические критерии включения для пациентов с МГ:

1. Соответствие диагностическим критериям генерализованной миастении (gMG) в соответствии с международными консенсусными руководствами по миастении (MG) (например, руководства Фонда миастении Америки [MGFA] 2020 года).
2. Классифицированы как MGFA Клинический класс II, III или IV (согласно системе клинической классификации MGFA для миастении).
3. Серологическое тестирование при скрининге показывает положительный результат на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (AChR-Ab), антитела к мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK-Ab) или антитела к рецептору липопротеинов низкой плотности 4 (LRP4-Ab); или имеется документированная история положительных результатов на AChR-Ab, MuSK-Ab или LRP4-Ab в предыдущих медицинских записях.
4. Балл ≥ 6 по Шкале повседневной активности при миастении (MG-ADL), причем балл, связанный с глазными симптомами, составляет менее 50% от общего балла.
5. Балл ≥ 8 по Количественной шкале миастении (QMG), с ≥ 4 пунктами, каждый из которых оценивается не менее чем в 2 балла.

6. Получение по крайней мере одного из следующих видов лечения до скрининга, с предоставлением соответствующей медицинской документации:

   1. Иммунодепрессанты (включая, но не ограничиваясь, азатиоприном, микофенолата мофетилом, метотрексатом, циклоспорином, такролимусом, циклофосфамидом и т.д.)
   2. Биологические агенты (включая, но не ограничиваясь, ингибиторами комплемента C5, блокаторами FcRn и т.д.).

7. По оценке исследователя, субъект получал стабильное текущее лечение МГ в течение как минимум 3 месяцев и испытал любое из следующего:

   1. Увеличение общего балла MG-ADL на ≥ 2 балла, с увеличением на ≥ 1 балл по неглазным пунктам;
   2. Увеличение общего балла QMG на ≥ 3 балла, или увеличение на ≥ 1 балл по каждому из ≥ 2 неглазных мышечных пунктов;
   3. Необходимость увеличения дозировки лекарств, госпитализации или экстренного вмешательства из-за обострения МГ.

Определение "стабильного лечения":

i). Если субъект принимает ингибиторы ацетилхолинэстеразы, он должен получать лечение стабильной дозировкой и режимом в течение как минимум 2 недель до скрининга; ii). Если субъект использует глюкокортикоиды, он должен получать лечение стабильной дозировкой и режимом в течение как минимум 2 недель до скрининга; iii). Если субъект получает биологические препараты, ингибиторы комплемента или блокаторы FcRn, он должен получать лечение стабильной дозировкой в течение как минимум 4 недель до скрининга; iv). Если субъект получает другие иммунодепрессанты или малые молекулы таргетных терапевтических агентов, он должен получать лечение стабильной дозировкой в течение как минимум 2 недель до скрининга; v). Если глюкокортикоиды и/или иммунодепрессанты были отменены до скрининга из-за непереносимости или отсутствия эффективности, отмена должна была произойти как минимум за 4 недели до скрининга.

Специфические критерии включения для пациентов с ХВДП:

1. Диагноз прогрессирующей или рецидивирующей хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДП) или соответствие критериям возможной ХВДП в соответствии с Руководствами Европейской академии неврологии (EAN)/Общества периферических нервов (PNS) 2021 года, с подтверждающими доказательствами, включающими как минимум следующее: электрофизиологические данные (замедление скорости нервной проводимости в ≥ 2 нервах + блокада проведения/временная дисперсия), повышенный уровень белка в спинномозговой жидкости (СМЖ) (> 45 мг/дл), утолщение нервных корешков на МРТ или результаты биопсии нерва (если применимо).
2. Балл по шкале активности заболевания ХВДП (CDAS) ≥ 2 при скрининге.
3. Балл по шкале причины и лечения воспалительной невропатии (INCAT) ≥ 2 при скрининге: Для пациентов с баллом INCAT 2, балл должен полностью поступать от функции нижних конечностей; для пациентов с баллом INCAT ≥ 3, нет требований к тому, поступает ли балл от верхних или нижних конечностей.

4. Получение любого из следующих видов лечения в течение как минимум 3 месяцев, при этом либо балл INCAT улучшился на < 2 балла по сравнению с исходным уровнем, либо лечение было прекращено из-за побочных реакций:

   1. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ): ≥ 2 г/кг на курс, с завершением как минимум 2 курсов;
   2. Пероральный преднизолон: ≥ 0.5 мг/кг в день в течение 3 месяцев;
   3. Плазмаферез: ≥ 5 сеансов на курс, с завершением как минимум 1 курса;
   4. Блокаторы FcRn (например, Эфгартигимод): завершен как минимум 1 полный цикл лечения.
5. Если получает лечение глюкокортикоидами, субъект должен получать стабильную дозировку и режим в течение как минимум 2 недель до скрининга; если получает иммунодепрессанты или малые молекулы таргетных терапевтических препаратов, субъект должен получать стабильную дозировку в течение как минимум 2 недель до скрининга.

Критерии исключения:

1. Первичный диагноз аутоиммунного заболевания, отличного от исследуемого заболевания, который, по мнению исследователя, может исказить оценку эффективности исследуемого заболевания.
2. Сопутствующее наличие других клинически значимых заболеваний или патологических изменений центральной нервной системы (ЦНС) до скрининга, включая, но не ограничиваясь: цереброваскулярный инсульт, аневризма, эпилепсия, судороги/припадки, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром или психоз.
3. История аллогенной трансплантации костного мозга или стволовых клеток, или трансплантации твердых органов (например, почки, легкого, сердца, печени), или планируемая будущая трансплантация таких органов/клеток.
4. Для пациентов с МГ: Неконтролируемый миастенический криз в течение 2 недель до скрининга.
5. Для пациентов с ХВДП: Чисто сенсорная ХВДП.
6. Наличие клинически значимой сердечно-сосудистой дисфункции в течение 12 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь: сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, неконтролируемая или симптомная предсердная аритмия, или любая желудочковая аритмия.
7. Наличие значительных легочных или сердечных проявлений (например, перикардит, плевральный выпот) при скрининге, которые, по оценке исследователя, делают пациента непригодным для участия в этом исследовании.
8. Пациенты с тяжелой астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ); пациенты с легкой или умеренной астмой или ХОБЛ, получающие стабильное лечение, имеют право на включение.
9. История злокачественного новообразования в течение 5 лет до подписания ИС, за исключением полностью вылеченного или хирургически удаленного немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак молочной железы) без остаточного заболевания.
10. Беременные или кормящие женщины.
11. История рецидивирующих инфекций, требующих госпитализации и внутривенных антибиотиков (например, 3 или более инфекций одного типа в течение последнего года).
12. Активная инфекция, требующая системного лечения (например, инфекционная пневмония, туберкулез) в течение 2 недель до лимфодеплеции.
13. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg); или положительный результат на антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с положительным обнаружением ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови; положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (HCV) с положительной РНК HCV в периферической крови; положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); положительный результат на антитела к сифилису.
14. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до лимфодеплеции, или планируемая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами во время исследования.
15. Получение высоких доз кортикостероидов (преднизолон ≥ 60 мг/день или эквивалентная доза) в течение 4 недель до лимфодеплеции, или неспособность постепенно снизить преднизолон до ≤ 20 мг/день в течение 3 дней до лимфодеплеции.
16. Невозможность постепенно снизить или прекратить фоновое лечение до химиотерапии лимфодеплеции, как описано в Таблице 3.
17. Получение лечения плазмаферезом, иммуноадсорбцией или внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) в течение 4 недель до скрининга.
18. История аллергии или непереносимости к ранее используемым ингибиторам кальциневрина.
19. Получение заместительной почечной терапии в течение 3 месяцев до скрининга, или ожидаемая необходимость в заместительной почечной терапии во время исследования.
20. История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 1 года до скрининга.
21. История или свидетельства суицидальных мыслей в течение 6 месяцев до скрининга, или любое суицидальное поведение в течение предыдущих 12 месяцев, причем исследователь определяет значительный риск суицида.
22. Использование других исследуемых препаратов в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
23. История гиперчувствительности или опасных для жизни реакций на любой компонент или форму исследуемого препарата или исследуемого лечения (включая химиотерапию лимфодеплеции). Для получения подробной информации о компонентах исследуемого препарата, пожалуйста, обратитесь к Брошюре исследователя (ИБ).
24. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может потенциально повлиять на участие в исследовании, представлять риск безопасности для пациента или потенциально исказить интерпретацию результатов исследования.