Sikkerhet, effektivitet og cellulær metabolsk dynamikk for CT1195E hos pasienter med refraktær/progressiv SSC

Inklusjonskriterier:

• frivillig signere informert samtykkeerklæring (ICF): Jeg forstår fullt ut og kjenner til denne studien og signerer informert samtykkeerklæring. Jeg er villig til å følge og være i stand til å fullføre alle forskningsprosedyrer;
• ved signering av ICF er alderen mellom 18 og 60 år (inkludert 18 og 60 år), uavhengig av kjønn;
• ingen systemisk aktiv infeksjon (som infeksiøs lungebetennelse og tuberkulose) innen 2 uker før screening;
• kvinner med fruktbarhet (definert som alle kvinner som fysisk er i stand til å bli gravide) må samtykke til å bruke effektive prevensjonsmetoder fra minst 28 dager før start av gonoré til 1 år etter ct1195e-infusjon, og det er absolutt forbudt å donere egg innen 1 år etter å ha mottatt studiebehandlingsinfusjon under studieperioden. Menn hvis partnere er fruktbare må samtykke til å bruke effektiv barriereprevensjon fra start av gonoré til 1 år etter ct1195e-infusjon, og bør ikke donere sæd eller sperm under hele studieperioden;
• kvinner med fruktbarhet må teste negativt for serum β human koriongonadotropin (β-hCG) ved screening og innen 48 timer før gonorébehandling.
• oppfylle 2013 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for systemisk sklerose, og oppfylle diffuse manifestasjoner, og sykdomsvarighet ≤ 7 år (starttidspunktet for sykdomsvarighet er definert som tidspunktet for første diagnosen av SSC);
• komplisert med interstitiell lungebetennelse, det vil si de interstitielle endringene av glassgrumlingseksudat som foreslås av bryst-HRCT;

• oppfylle følgende definisjoner av refraktær eller progressiv sykdom:

  1. Definisjon av refraktær: konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder er fortsatt ineffektiv, eller sykdommen tilbakefaller etter remisjon. Definisjon av konvensjonell behandling: bruk av glukokortikoider (mer enn 1 mg/kg/d) eller syklofosfamid, samt en eller flere av følgende immunmodulerende legemidler: antimalariamidler, azatioprin, mycofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske agenser, inkludert yamerol, rituximab, belizumab, etanercept, etc;

  2. Ifølge definisjonen av progressivitet, kan 2 av følgende tre punkter oppfylles i løpet av det siste året (innen det siste året):

     1. Forverring av symptomer;
     2. FVC estimat avtar med 5%, eller DLCO estimat avtar med 10%;
     3. Lungebilder forverret;

• viktige organfunksjoner:

  1. Nyrefunksjon: definert som kreatininklarering (Cockcroft Gault) ≥ 50 ml/min beregnet uten hydreringsassistanse;
  2. Beinmargsfunksjon: definert som nøytrofil (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l. Blodoverføring og vekstfaktorer skal ikke brukes for å oppfylle ovenstående krav innen 7 dager før kvalifiseringsscreening;
  3. Leverfunksjon: alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2 × øvre grense for normal (ULN), totalt bilirubin ≤ 2 × øvre grense for normal (ULN)
  4. Koagulasjonsfunksjon: INR ≤ 1,5 × ULN, protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Hjertefunksjon: god hemodynamisk stabilitet, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40%.

Eksklusjonskriterier:

• FVC ≤ 30% predikert verdi eller DLCO (korrigert for hemoglobin) ≤ 30% predikert verdi;
• studiedeltakere med alvorlig nyresykdom eller tegn på nyrekrise;
• det er aktiv tuberkuloserisiko under screening: det er tegn eller symptomer på aktiv tuberkulose bedømt av forskeren (som feber, hoste, nattesvette og vekttap); Oppføringer av brystbilder (f.eks. bryst-røntgen, bryst-CT-skanning) utført ved screening eller når som helst innen 6 måneder før screening viste aktiv tuberkulose.
• har tidligere mottatt CAR-T-celle eller annen genmodifisert T-celleterapi, eller har en historie med større organtransplantasjon (som hjerte, lunge, nyre, lever) eller hematopoietisk stamcelle / beinmargstransplantasjon;
• har brukt legemidler rettet mot B-celler (som rituximab) innen 3 måneder før screening;
• allergisk eller intolerant mot Qinglin-legemidler og tocilizumab, eller livstruende allergisk reaksjon, overfølsomhetsreaksjon eller intoleranse mot ct1195e-preparat eller dets hjelpestoffer (inkludert dimetylsulfoksid (DMSO), eller tidligere historie med andre alvorlige allergier som allergisk sjokk;
• prednison (≥ 10 mg/dag) (eller tilsvarende legemiddel) brukes for hormoner innen 2 uker før ct1195e-infusjon, og fysiologisk erstatning, lokale og inhalasjonshormoner er tillatt;
• mottatt immunsuppressiva som påvirker T-celler (mycofenolatmofetil, metotreksat, syklosporin, azatioprin, leflunomid, takrolimus) innen 2 uker før infusjon av ct1195e;
• mottatt JAK-hemmere (tofacitinib, baricitinib-tabletter, lucotinib, etc.) innen 2 uker før ct1195e-infusjon;
• har blitt vaksinert med levende dempet vaksine, inaktivert vaksine eller RNA-vaksine innen 1 måned før screening;
• lider av ondartet svulst innen 2 år før signering av ICF. Bortsett fra følgende tilfeller: ikke-melanom hudkreft etter radikal behandling, lokal prostatakreft, cervixcarcinoma in situ bekreftet ved biopsi eller skvamøs intraepitelial lesjon påvist ved livmorhalsutstryk, og brystcarcinoma in situ som er fullstendig fjernet;
• større kirurgi er utført innen 4 uker før signering av informert samtykke, eller større kirurgi er planlagt å være nødvendig under studien, som forskeren mener vil bringe uakseptable risikoer for studiedeltakerne;
• HIV, syfilisinfeksjon, aktiv hepatitt B-virusinfeksjon (HBsAg positiv og HBV-DNA over deteksjonsgrensen), eller aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (HCV-antistoff og HCV-RNA positiv) var til stede ved screening;
• de med CNS-sykdommer før screening inkluderer, men er ikke begrenset til: cerebrovaskulær ulykke, encefalitt, epilepsi, krampe / konvulsjon, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, CNS-vaskulitt, kognitiv dysfunksjon, cerebral organsyndrom eller psykose;
• har en historie med noen av følgende kardiovaskulære sykdommer innen 1 måned før screening: Grad III eller IV hjertesvikt, hjerteinfarkt, ustabil angina, ukontrollert eller symptomatisk atrieflimmer, noen ventrikulær arytmi eller annen hjertesykdom med betydelig klinisk betydning som definert av New York Heart Association (NYHA);
• delta i andre kliniske studier innen 3 måneder før screening eller fortsatt innen fem halveringstider etter siste medisinering.
• det er for tiden noen ukontrollerbar aktiv infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, aktiv tuberkulose;
• hvis det er en historie med selvmordstanker eller bevis innen 6 måneder før signering av ICF, eller noen selvmordsatferd innen 12 måneder før signering av ICF, mener forskeren at det er en betydelig risiko for selvmord;
• gravide eller ammende kvinner;
• forskeren bedømte at studiedeltakerne hadde dårlig compliance, var ute av stand til eller uvillige til å følge kravene i studieforskningsprotokollen, eller ikke var egnet til å delta i den kliniske studien av andre årsaker.