FOLFOX-kjemoterapi kombinert med fruquintinib og serplulimab som førstelinjeskonverteringsterapi for opprinnelig ikke-resektabel pMMR/MSS kolorektal kreft

1.1 Oversikt over tykktarmskreft Tykktarmskreft (CRC) er den tredje vanligste kreftformen i verden og en ledende årsak til kreftrelatert dødelighet. I Kina fortsetter forekomsten og dødeligheten av tykktarmskreft å øke, med en høy andel pasienter som diagnostiseres på avanserte stadier. Selv om radikal kirurgi forblir hjørnesteinen i kurativ behandling, har mange pasienter ufjerbar sykdom, og langsiktig overlevelse forblir dårlig.

Immunsjekkpunkthemmere som retter seg mot PD-1/PD-L1 har revolusjonert kreftbehandling; deres nytte i tykktarmskreft er imidlertid stort sett begrenset til dMMR/MSI-H-tumorer, som utgjør bare 10-15 % av tilfellene. Flertallet av tykktarmskreftpasienter med pMMR/MSS-sykdom har liten nytte av immunterapi alene.

1.2 Konverteringsterapi i tykktarmskreft Konverteringsterapi har som mål å nedgradere opprinnelig ufjerbare tumorer gjennom systemisk behandling, noe som muliggjør kirurgisk reseksjon. Ved metastatisk tykktarmskreft kan vellykket konvertering etterfulgt av radikal reseksjon betydelig forbedre langsiktig overlevelse, med 5-års overlevelsesrater som når 30-50 % hos utvalgte pasienter.

1.3 Immunterapi og målrettet terapi i pMMR/MSS tykktarmskreft pMMR/MSS-tumorer betraktes som «kalde tumorer» med lav tumor mutasjonsbyrde og begrenset immuncelleinfiltrasjon. Flere studier har vist minimal effekt av PD-1-hemmere alene i denne populasjonen. Kombinasjonsstrategier som inkluderer kjemoterapi og antiangiogene midler kan forsterke immunresponsen og forbedre resultater.

1.4 Serplulimab Serplulimab er et fullstendig humanisert anti-PD-1 IgG4-monoklonalt antistoff med høy affinitet, langsom dissosiasjon, lav immunogenitet og gunstige sikkerhetsegenskaper. Det er godkjent i Kina for flere indikasjoner inkludert lungekreft og skivepitelcellekreft i spiserøret, med påviste overlevelsesfordeler.

1.5 Fruquintinib Fruquintinib er en høyt selektiv småmolekylær VEGFR-hemmer som retter seg mot VEGFR-1, -2 og -3. Det hemmer tumorangiogenese med høy potens og håndterbar toksisitet. Fruquintinib er godkjent for metastatisk tykktarmskreft som er refraktær mot standardbehandlinger.

1.6 Rasjonalitet for denne studien Basert på sterk preklinisk og klinisk evidens som støtter de synergistiske effektene av immunterapi, antiangiogen terapi og kjemoterapi, er denne studien den første som utforsker serplulimab kombinert med fruquintinib og FOLFOX-kjemoterapi som førstelinje konverteringsterapi i pMMR/MSS tykktarmskreft.