Temsirolimus og Bevacizumab i behandling av pasienter med stadium III eller stadium IV malignt melanom (Mel47)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet melanom

  • Stage III eller IV sykdom

    • Tilbakevendende sykdom tillatt

• Målbar sykdom definert som ≥ 1 lesjon som kan måles nøyaktig i ≥ 1 dimensjon som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker ELLER ≥ 10 mm med spiral CT-skanning

  • Tumorlesjoner i tidligere bestrålte områder regnes ikke som målbar sykdom

• Tidligere hjernemetastaser tillatt forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Ikke mer enn totalt 5 hjernemetastaser
  • Alle metastaser er ikke mer enn 2,5 cm
  • Kirurgisk resekert eller har blitt behandlet med gammakniv eller stereotaktisk radiokirurgi
  • Mer enn 30 dager siden tidligere sykdomsprogresjon

  • Mer enn 30 dager siden tidligere steroider for å håndtere hjernemetastaser

    • Samtidige steroider av andre grunner tillatt forutsatt at dosen er < det som kreves for å håndtere hjernemetastaser

• Sykdom tilgjengelig for kjernenålbiopsi, snittbiopsi og/eller kirurgisk reseksjon og oppfyller ett av følgende kriterier:

  • Én stor tumoravsetning ≥ 5 cm³ som biopsier kan høstes fra flere ganger

  • Flere avleiringer som kan biopsieres eller fjernes individuelt på forskjellige datoer, målt som følger:

    • En lesjon ≥ 5 cm^3
    • To lesjoner ≥ 3 cm^3
    • Tre lesjoner ≥ 2 cm^3
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Vekt ≥ 110 pund (uten klær)
• WBC ≥ 3000 mm³
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm³
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm³
• Bilirubin normalt
• AST og ALAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense
• Kreatinin normal ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min
• Urinprotein: kreatininforhold < 1,0 ELLER 24-timers urinprotein < 1000 mg
• Fastende kolesterol < 350 mg/dL (kolesterolmedisiner er tillatt)
• Fastende triglyserider < 400 mg/dL
• PT INR ≤ 1,5 (med mindre på full dose antikoagulantia)
• Hematokrit < 41 % (for menn) eller < 38 % (for kvinner)

• Ingen av følgende de siste 4 ukene:

  • Ukontrollert sammenfallende sykdom
  • Pågående eller aktiv akutt (CTCAE v.3 grad 3 eller 4) infeksjon
  • Abdominal fistel
  • Gastrointestinal perforering
  • Intraabdominal abscess
  • Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Ingen psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil utelukke etterlevelse av studien

• Ingen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert følgende:

  • Cerebrovaskulær ulykke de siste 6 månedene
  • Forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene
  • Myokardiskemi i løpet av de siste 6 månedene
  • Hjerteinfarkt de siste 6 månedene
  • Andre tromboemboliske hendelser i løpet av de siste 6 månedene
  • Ustabil angina de siste 6 månedene
  • Ukontrollert hypertensjon (dvs. hypertensjon til tross for maksimal terapi)
  • New York Heart Association klasse II-IV hjertesykdom
  • Kongestiv hjertesvikt
  • Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
  • Historie om hjerneslag
  • Kunstig ventil, pacemaker eller lignende enhet

• Ingen ukontrollert diabetes

  • Hemoglobin A1c < 7 %
• Ingen betydelig traumatisk skade de siste 28 dagene
• Ingen historie med allergiske reaksjoner på forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som temsirolimus eller bevacizumab
• Ingen overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer (f.eks. infliximab)
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ graviditetstest
• Fertile pasienter må bruke effektiv prevensjon under og i ≥ 6 måneder etter avsluttet studiebehandling
• HIV-negativ
• Hepatitt C negativ
• Se Sykdomskarakteristikker

• Mer enn 4 uker siden noen av følgende tidligere behandlinger og ble frisk:

  • Kjemoterapi (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C)
  • Strålebehandling mot ikke-mål-lesjoner eller lesjoner som ikke skal biopsieres
  • Immunterapi
  • Cytokinbehandling
  • Enzyminduserende antiepileptika (EIAED) eller andre CYP3A4-induktorer
  • Etterforskningsagenter
• Mer enn 4 uker siden tidligere større operasjon eller åpen biopsi og ble frisk
• Ingen tidligere temsirolimus, rapamycin, bevacizumab eller systemiske terapier rettet primært mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), VEGF-reseptorer eller mTOR-hemming

• Samtidig fulldose antikoagulantia (f.eks. warfarin/lavmolekylær heparin) med PT INR > 1,5 er tillatt forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:

  • INR i området (vanligvis mellom 2 og 3,5) på en stabil dose oralt antikoagulant eller på en stabil dose lavmolekylært heparin

  • Ingen aktiv, klinisk signifikant blødning eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (f.eks. svulst som involverer store kar eller kjente varicer)

    • Minimal svulstblødning av huden tillatt etter klinikerens skjønn

• Ingen samtidige medisiner eller stoffer kjent for å påvirke eller med potensial til å påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken til følgende:

  • Temsirolimus
  • Bevacizumab
  • CYP450 isoenzymer
• Ingen samtidige ikke-studierelaterte kirurgiske prosedyrer
• Ingen andre samtidige antikreftmidler eller terapier

Eksklusjonskriterier

• Deltakere som har mottatt disse medisinene eller behandlingene når som helst ≤ 4 uker etter registrering:

  • Kjemoterapi
  • Strålebehandling mot ikke-mållesjoner og lesjoner som ikke skal biopsieres. Forutgående strålebehandling mot lesjoner eller lesjoner som skal biopsieres/resekeres er ikke tillatt
  • Immunterapi
  • Cytokinbehandling
  • Undersøkelsesreagenser

  • Invasive prosedyrer definert som følger:

    • Større kirurgisk inngrep, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade
    • Forventning av behov for ikke-studierelaterte kirurgiske prosedyrer fra registrering til syklus 26 (ett år).
  • Enzyminduserende antiepileptika (EIAEDs) eller andre CYP3A4-induktorer (vedlegg C).

ELLER Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser som følge av administrering av disse midlene/prosedyrene > 4 uker før registrering.

• Deltakere som har fått nitrosureas eller mitomycin C ≤ 6 ukers registrering.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som CCI-779 eller bevacizumab, eller med kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster (t-PA) eller andre rekombinante humane antistoffer (f.eks. Remicade®).
• Deltakere som tidligere har mottatt CCI-779, rapamycin, bevacizumab eller systemiske terapier rettet primært mot VEGF, VEGF-reseptorer eller mTOR-hemming.

• Deltakere som har opplevd noe av følgende ≤ 4 uker før registrering:

  • Ukontrollert sammenfallende sykdom
  • Infeksjon, CTCAE3 grad 3 eller 4 (enten pågående, kronisk eller aktiv infeksjon)
  • Abdominal fistel
  • Gastrointestinal perforering
  • Intraabdominal abscess
  • Alvorlig eller ikke-helende sår
  • Alvorlig eller ikke-helbredende sår
  • Alvorlig eller ikke-helende beinbrudd.

• Potensielle forsøkspersoner med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom

  • Nylig historie (definert som ≤ 6 måneder etter registrering) med tromboemboliske hendelser inkludert cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), myokardiskemi, hjerteinfarkt (MI)
  • Ukontrollert hypertensjon (hypertensjon til tross for maksimal terapi)
  • Ustabil angina ≤ 6 måneder etter registrering
  • New York Heart Association Klassifisering av ≥ klasse II hjertesykdom
  • Kongestiv hjertesvikt
  • Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
  • Har en historie med hjerneslag
  • Ha en kunstig ventil, pacemaker eller lignende enhet
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinner. Både fertile menn og kvinner må godta å bruke adekvate prevensjonstiltak under studieterapien og i minst 6 måneder etter at de har deltatt i studieterapien.
• PT INR > 1,5, (med mindre den potensielle pasienten er på full dose antikoagulantia og oppfyller kriteriene beskrevet i avsnitt 3.1.8).
• Deltakere med ukontrollert diabetes, definert som å ha en HGBA1C ≥ 7 %.