Temsirolimus e Bevacizumab no tratamento de pacientes com melanoma maligno em estágio III ou IV (Mel47)

Critério de inclusão:

• Melanoma confirmado histologicamente ou citologicamente

  • Doença em estágio III ou IV

    • Doença recorrente permitida

• Doença mensurável definida como ≥ 1 lesão que pode ser medida com precisão em ≥ 1 dimensão como ≥ 20 mm com técnicas convencionais OU ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral

  • Lesões tumorais em áreas previamente irradiadas não são consideradas doenças mensuráveis

• Metástases cerebrais anteriores são permitidas desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

  • Não mais do que um total de 5 metástases cerebrais
  • Todas as metástases não têm mais de 2,5 cm
  • Ressecados cirurgicamente ou tratados com gamma-knife ou radiocirurgia estereotáxica
  • Mais de 30 dias desde a progressão da doença anterior

  • Mais de 30 dias desde os esteróides anteriores para o gerenciamento de metástases cerebrais

    • Esteroides concomitantes por outros motivos são permitidos, desde que a dose seja menor que a necessária para o tratamento de metástases cerebrais

• Doença acessível para biópsia com agulha grossa, biópsia incisional e/ou ressecção cirúrgica e atende a um dos seguintes critérios:

  • Um grande depósito de tumor ≥ 5 cm³ do qual as biópsias podem ser colhidas várias vezes

  • Depósitos múltiplos que podem ser biopsiados ou extirpados individualmente em diferentes datas, medidos da seguinte forma:

    • Uma lesão ≥ 5 cm^3
    • Duas lesões ≥ 3 cm^3
    • Três lesões ≥ 2 cm^3
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Peso ≥ 110 libras (sem roupas)
• WBC ≥ 3.000 mm³
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• Bilirrubina normal
• AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
• Creatinina normal OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
• Proteína na urina: taxa de creatinina < 1,0 OU proteína na urina de 24 horas < 1.000 mg
• Colesterol em jejum < 350 mg/dL (medicamentos para colesterol são permitidos)
• Triglicerídeos em jejum < 400 mg/dL
• PT INR ≤ 1,5 (a menos que em dose completa de anticoagulantes)
• Hematócrito < 41% (para homens) ou < 38% (para mulheres)

• Nenhum dos seguintes nas últimas 4 semanas:

  • Doença intercorrente não controlada
  • Infecção aguda contínua ou ativa (CTCAE v.3 grau 3 ou 4)
  • Fístula abdominal
  • Perfuração gastrointestinal
  • Abscesso intra-abdominal
  • Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Nenhuma doença psiquiátrica ou situações sociais que impeçam a adesão ao estudo

• Nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • Acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses
  • Ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
  • Isquemia miocárdica nos últimos 6 meses
  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
  • Outro evento tromboembólico nos últimos 6 meses
  • Angina instável nos últimos 6 meses
  • Hipertensão não controlada (ou seja, hipertensão apesar da terapia máxima)
  • Doença cardíaca classe II-IV da New York Heart Association
  • Insuficiência cardíaca congestiva
  • Arritmia cardíaca grave que requer medicação
  • Doença vascular periférica clinicamente significativa
  • Histórico de AVC
  • Válvula artificial, marca-passo ou dispositivo similar

• Sem diabetes descontrolado

  • Hemoglobina A1c < 7%
• Nenhuma lesão traumática significativa nos últimos 28 dias
• Sem história de reações alérgicas a compostos de composição química ou biológica semelhante a temsirolimus ou bevacizumab
• Sem hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes (por exemplo, infliximabe)
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz durante e por ≥ 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• HIV negativo
• Hepatite C negativo
• Consulte as características da doença

• Mais de 4 semanas desde qualquer um dos seguintes tratamentos anteriores e recuperado:

  • Quimioterapia (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
  • Radioterapia para lesões não-alvo ou lesões que não serão biopsiadas
  • Imunoterapia
  • Terapia de citocina
  • Drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) ou outros indutores de CYP3A4
  • Agentes de investigação
• Mais de 4 semanas desde a cirurgia de grande porte anterior ou biópsia aberta e recuperado
• Sem temsirolimus, rapamicina, bevacizumabe ou terapias sistêmicas prévias direcionadas principalmente ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptores de VEGF ou à inibição de mTOR

• Anticoagulantes de dose completa concomitantes (por exemplo, varfarina/heparina de baixo peso molecular) com PT INR > 1,5 são permitidos desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

  • INR dentro do intervalo (geralmente entre 2 e 3,5) com uma dose estável de anticoagulante oral ou com uma dose estável de heparina de baixo peso molecular

  • Nenhum sangramento ativo clinicamente significativo ou condição patológica que acarreta um alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas)

    • Sangramento tumoral mínimo da pele permitido a critério do médico

• Nenhum medicamento concomitante ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética do seguinte:

  • temsirolimo
  • Bevacizumabe
  • isoenzimas CYP450
• Nenhum procedimento cirúrgico concomitante não relacionado ao estudo
• Nenhum outro agente anticancerígeno ou terapia concomitante

Critério de exclusão

• Participantes que receberam esses medicamentos ou tratamentos a qualquer momento ≤ 4 semanas após o registro:

  • Quimioterapia
  • Radioterapia para lesões não-alvo e lesões que não devem ser biopsiadas. A radioterapia prévia para lesões-alvo ou lesões a serem biopsiadas/ressectadas não é permitida
  • Imunoterapia
  • Terapia de citocina
  • Reagentes investigacionais

  • Procedimentos invasivos definidos a seguir:

    • Grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa
    • Antecipação de necessidade de procedimentos cirúrgicos não relacionados ao estudo desde o registro até o Ciclo 26 (Um ano).
  • Drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) ou qualquer outro indutor de CYP3A4 (Apêndice C).

OU Participantes que não se recuperaram de eventos adversos resultantes da administração desses agentes/procedimentos > 4 semanas antes do registro.

• Participantes que receberam nitrosureias ou mitomicina C ≤ 6 semanas de registro.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao CCI-779 ou bevacizumabe, ou com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês (t-PA) ou outros anticorpos humanos recombinantes (por exemplo, Remicade®).
• Participantes que receberam anteriormente CCI-779, rapamicina, bevacizumabe ou terapias sistêmicas direcionadas principalmente para VEGF, receptores de VEGF ou inibição de mTOR.

• Participantes que experimentaram qualquer um dos seguintes ≤ 4 semanas antes do registro:

  • Doença intercorrente não controlada
  • Infecção, CTCAE3 grau 3 ou 4 (infecção contínua, crônica ou ativa)
  • Fístula abdominal
  • Perfuração gastrointestinal
  • Abscesso intra-abdominal
  • Ferida grave ou que não cicatriza
  • Úlcera grave ou que não cicatriza
  • Fratura óssea grave ou que não cicatriza.

• Sujeitos potenciais com doença cardiovascular clinicamente significativa

  • História recente (definida como ≤ 6 meses de registro) de eventos tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), isquemia miocárdica, infarto do miocárdio (IM)
  • Hipertensão não controlada (hipertensão apesar da terapia máxima)
  • Angina instável ≤ 6 meses de registro
  • Classificação da New York Heart Association para doenças cardíacas ≥ classe II
  • Insuficiência cardíaca congestiva
  • Arritmia cardíaca grave que requer medicação
  • Doença vascular periférica clinicamente significativa
  • Tem um histórico de AVC
  • Possuir uma válvula artificial, marca-passo ou dispositivo similar
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Grávidas (teste de gravidez positivo) ou lactantes. Homens e mulheres férteis devem concordar em usar medidas contraceptivas adequadas durante a terapia do estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão de sua participação na terapia do estudo.
• PT INR > 1,5, (a menos que o sujeito em potencial esteja em dose total de anticoagulantes e atenda aos critérios descritos na Seção 3.1.8).
• Participantes com diabetes não controlado, definido como tendo um HGBA1C ≥ 7%.