Temsirolimus e Bevacizumab nel trattamento di pazienti con melanoma maligno in stadio III o IV (Mel47)

Criterio di inclusione:

• Melanoma confermato istologicamente o citologicamente

  • Malattia di stadio III o IV

    • Malattia ricorrente consentita

• Malattia misurabile definita come ≥ 1 lesione che può essere accuratamente misurata in ≥ 1 dimensione come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali OPPURE ≥ 10 mm con scansione TC spirale

  • Le lesioni tumorali in aree precedentemente irradiate non sono considerate malattie misurabili

• Precedenti metastasi cerebrali consentite a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Non più di un totale di 5 metastasi cerebrali
  • Tutte le metastasi non superano i 2,5 cm
  • Asportato chirurgicamente o trattato con gamma-knife o radiochirurgia stereotassica
  • Più di 30 giorni dalla precedente progressione della malattia

  • Più di 30 giorni da precedenti steroidi per la gestione delle metastasi cerebrali

    • Steroidi concomitanti per altri motivi consentiti a condizione che la dose sia < quella richiesta per la gestione delle metastasi cerebrali

• Malattia accessibile per biopsia con ago centrale, biopsia incisionale e/o resezione chirurgica e soddisfa uno dei seguenti criteri:

  • Un grande deposito tumorale ≥ 5 cm³ da cui le biopsie possono essere raccolte più volte

  • Depositi multipli che possono essere sottoposti a biopsia o asportati individualmente in date diverse, misurati come segue:

    • Una lesione ≥ 5 cm^3
    • Due lesioni ≥ 3 cm^3
    • Tre lesioni ≥ 2 cm^3
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Peso ≥ 110 libbre (senza vestiti)
• GB ≥ 3.000 mm³
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm³
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
• Bilirubina normale
• AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
• Creatinina normale OPPURE clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
• Proteine ​​urinarie: rapporto della creatinina < 1,0 OPPURE proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1.000 mg
• Colesterolo a digiuno < 350 mg/dL (sono consentiti farmaci per il colesterolo)
• Trigliceridi a digiuno < 400 mg/dL
• PT INR ≤ 1,5 (a meno che non si utilizzino anticoagulanti a dose piena)
• Ematocrito < 41% (per i maschi) o < 38% (per le femmine)

• Nessuno dei seguenti nelle ultime 4 settimane:

  • Malattia intercorrente incontrollata
  • Infezione acuta in corso o attiva (CTCAE v.3 grado 3 o 4).
  • Fistola addominale
  • Perforazione gastrointestinale
  • Ascesso intraddominale
  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Nessuna malattia psichiatrica o situazione sociale che precluderebbe la conformità allo studio

• Nessuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incluse le seguenti:

  • Incidente cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi
  • Attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
  • Ischemia miocardica negli ultimi 6 mesi
  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  • Altro evento tromboembolico negli ultimi 6 mesi
  • Angina instabile negli ultimi 6 mesi
  • Ipertensione incontrollata (cioè ipertensione nonostante la terapia massimale)
  • Malattie cardiache di classe II-IV della New York Heart Association
  • Insufficienza cardiaca congestizia
  • Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
  • Storia dell'ictus
  • Valvola artificiale, pacemaker o dispositivo simile

• Nessun diabete incontrollato

  • Emoglobina A1c < 7%
• Nessuna lesione traumatica significativa negli ultimi 28 giorni
• Nessuna storia di reazioni allergiche a composti di composizione chimica o biologica simile a temsirolimus o bevacizumab
• Nessuna ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti (ad esempio, infliximab)
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace durante e per ≥ 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• HIV negativo
• Epatite C negativo
• Vedere Caratteristiche della malattia

• Più di 4 settimane da uno dei seguenti trattamenti precedenti e recupero:

  • Chemioterapia (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)
  • Radioterapia per lesioni non target o lesioni che non devono essere sottoposte a biopsia
  • Immunoterapia
  • Terapia con citochine
  • Farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) o altri induttori del CYP3A4
  • Agenti investigativi
• Più di 4 settimane da un precedente intervento chirurgico importante o da una biopsia a cielo aperto e guarito
• Nessuna precedente temsirolimus, rapamicina, bevacizumab o terapie sistemiche mirate principalmente al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), ai recettori VEGF o all'inibizione di mTOR

• Sono consentiti anticoagulanti concomitanti a dose piena (ad es. warfarin/eparina a basso peso molecolare) con PT INR > 1,5 purché siano soddisfatti i seguenti criteri:

  • INR compreso nell'intervallo (di solito tra 2 e 3,5) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare

  • Nessun sanguinamento attivo, clinicamente significativo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (ad es. tumore che coinvolge grandi vasi o varici note)

    • Sanguinamento tumorale minimo della pelle consentito a discrezione del medico

• Nessun farmaco o sostanza concomitante nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di quanto segue:

  • Temsirolimus
  • Bevacizumab
  • Isoenzimi CYP450
• Nessuna procedura chirurgica concomitante non correlata allo studio
• Nessun altro agente o terapia antitumorale concomitante

Criteri di esclusione

• Partecipanti che hanno ricevuto questi farmaci o trattamenti in qualsiasi momento ≤ 4 settimane dalla registrazione:

  • Chemioterapia
  • Radioterapia per lesioni non bersaglio e lesioni che non devono essere sottoposte a biopsia. Non è consentita una precedente radioterapia mirata alle lesioni o alle lesioni da sottoporre a biopsia/asportazione
  • Immunoterapia
  • Terapia con citochine
  • Reagenti investigativi

  • Procedure invasive definite come segue:

    • Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa
    • Previsione della necessità di procedure chirurgiche non correlate allo studio dalla registrazione fino al ciclo 26 (un anno).
  • Farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) o qualsiasi altro induttore del CYP3A4 (Appendice C).

OPPURE Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi derivanti dalla somministrazione di questi agenti/procedure > 4 settimane prima della registrazione.

• - Partecipanti che hanno ricevuto nitrosurea o mitomicina C ≤ 6 settimane dalla registrazione.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CCI-779 o bevacizumab, o con nota ipersensibilità ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese (t-PA) o ad altri anticorpi umani ricombinanti (ad esempio, Remicade®).
• - Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto CCI-779, rapamicina, bevacizumab o terapie sistemiche mirate principalmente al VEGF, ai recettori del VEGF o all'inibizione di mTOR.

• Partecipanti che hanno sperimentato una delle seguenti condizioni ≤ 4 settimane prima della registrazione:

  • Malattia intercorrente incontrollata
  • Infezione, CTCAE3 grado 3 o 4 (infezione in corso, cronica o attiva)
  • Fistola addominale
  • Perforazione gastrointestinale
  • Ascesso intraddominale
  • Ferita grave o non cicatrizzante
  • Ulcera grave o non cicatrizzante
  • Frattura ossea grave o che non guarisce.

• Potenziali soggetti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa

  • Storia recente (definita come ≤ 6 mesi dalla registrazione) di eventi tromboembolici inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), ischemia miocardica, infarto miocardico (IM)
  • Ipertensione incontrollata (ipertensione nonostante la terapia massimale)
  • Angina instabile ≤ 6 mesi dalla registrazione
  • New York Heart Association Classificazione delle cardiopatie di classe ≥ II
  • Insufficienza cardiaca congestizia
  • Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
  • Avere una storia di ictus
  • Avere una valvola artificiale, un pace-maker o un dispositivo simile
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
• Donne incinte (test di gravidanza positivo) o che allattano. Sia gli uomini che le donne fertili devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive durante la terapia in studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della loro partecipazione alla terapia in studio.
• PT INR > 1,5 (a meno che il potenziale soggetto non assuma anticoagulanti a dose piena e soddisfi i criteri descritti nella Sezione 3.1.8).
• Partecipanti con diabete non controllato, definito come avente un HGBA1C ≥ 7%.