Temsirolimus a bevacizumab v léčbě pacientů s maligním melanomem stadia III nebo stadia IV (Mel47)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom

  • Onemocnění stadia III nebo IV

    • Opakované onemocnění povoleno

• Měřitelné onemocnění definované jako ≥ 1 léze, kterou lze přesně změřit v ≥ 1 rozměru jako ≥ 20 mm konvenčními technikami NEBO ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu

  • Nádorové léze v dříve ozářených oblastech nejsou považovány za měřitelné onemocnění

• Předchozí mozkové metastázy jsou povoleny za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Ne více než celkem 5 mozkových metastáz
  • Všechny metastázy nejsou větší než 2,5 cm
  • Chirurgicky resekci nebo byli léčeni gama nožem nebo stereotaktickou radiochirurgií
  • Více než 30 dní od předchozí progrese onemocnění

  • Více než 30 dní od předchozích steroidů pro léčbu mozkových metastáz

    • Současné podávání steroidů z jiných důvodů je povoleno za předpokladu, že dávka je < dávka potřebná k léčbě mozkových metastáz

• Onemocnění dostupné pro biopsii jádrovou jehlou, incizní biopsii a/nebo chirurgickou resekci a splňuje jedno z následujících kritérií:

  • Jedno velké nádorové ložisko ≥ 5 cm³, ze kterého lze biopsie odebírat vícekrát

  • Vícenásobná ložiska, která lze biopsii nebo vyříznutí jednotlivě odebrat v různých datech, měřeno následovně:

    • Jedna léze ≥ 5 cm^3
    • Dvě léze ≥ 3 cm^3
    • Tři léze ≥ 2 cm^3
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Hmotnost ≥ 110 liber (bez oblečení)
• WBC ≥ 3 000 mm³
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm³
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
• Bilirubin v normě
• AST a ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
• Normální kreatinin NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
• Poměr bílkovin v moči: kreatininu < 1,0 NEBO bílkoviny v moči za 24 hodin < 1 000 mg
• Cholesterol nalačno < 350 mg/dl (léky na cholesterol jsou povoleny)
• Triglyceridy nalačno < 400 mg/dl
• PT INR ≤ 1,5 (s výjimkou plné dávky antikoagulancií)
• Hematokrit < 41 % (u mužů) nebo < 38 % (u žen)

• Žádný z následujících případů za poslední 4 týdny:

  • Nekontrolované interkurentní onemocnění
  • Probíhající nebo aktivní akutní (CTCAE v.3 stupeň 3 nebo 4) infekce
  • Břišní píštěl
  • Gastrointestinální perforace
  • Intraabdominální absces
  • Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Žádné psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by vylučovaly dodržování studie

• Žádné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujících:

  • Cévní mozková příhoda za posledních 6 měsíců
  • Přechodná ischemická ataka během posledních 6 měsíců
  • Ischemie myokardu během posledních 6 měsíců
  • Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
  • Jiná tromboembolická příhoda během posledních 6 měsíců
  • Nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců
  • Nekontrolovaná hypertenze (tj. hypertenze navzdory maximální léčbě)
  • Srdeční onemocnění třídy II-IV podle New York Heart Association
  • Městnavé srdeční selhání
  • Závažná srdeční arytmie vyžadující léky
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév
  • Historie mrtvice
  • Umělý ventil, kardiostimulátor nebo podobné zařízení

• Žádný nekontrolovaný diabetes

  • Hemoglobin A1c < 7 %
• Žádné významné traumatické zranění za posledních 28 dní
• Žádná anamnéza alergických reakcí na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako temsirolimus nebo bevacizumab
• Žádná přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky (například infliximab)
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Fertilní pacientky musí používat účinnou antikoncepci během a ≥ 6 měsíců po dokončení studijní léčby
• HIV negativní
• Hepatitida C negativní
• Viz Charakteristika onemocnění

• Více než 4 týdny od některé z následujících předchozích léčeb a zotavení:

  • Chemoterapie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C)
  • Radioterapie necílových lézí nebo lézí, které nemají být biopsií
  • Imunoterapie
  • Cytokinová terapie
  • Antiepileptika indukující enzymy (EIAED) nebo jiné induktory CYP3A4
  • Vyšetřovací agenti
• Více než 4 týdny od předchozí velké operace nebo otevřené biopsie a zotavení
• Žádné předchozí temsirolimus, rapamycin, bevacizumab nebo systémové terapie zaměřené primárně na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), receptory VEGF nebo na inhibici mTOR

• Souběžné podávání plných dávek antikoagulancií (např. warfarin/heparin s nízkou molekulovou hmotností) s PT INR > 1,5 je povoleno za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria:

  • INR v rozmezí (obvykle mezi 2 a 3,5) při stabilní dávce perorálního antikoagulantu nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu

  • Žádné aktivní, klinicky významné krvácení nebo patologický stav, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (např. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy)

    • Minimální nádorové krvácení kůže povoleno podle uvážení lékaře

• Žádné souběžné léky nebo látky, o kterých je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku následujících látek:

  • Temsirolimus
  • bevacizumab
  • izoenzymy CYP450
• Žádné souběžné chirurgické postupy nesouvisející se studií
• Žádná další souběžná protirakovinná činidla nebo terapie

Kritéria vyloučení

• Účastníci, kteří dostávali tyto léky nebo léčbu kdykoli ≤ 4 týdny od registrace:

  • Chemoterapie
  • Radioterapie necílových lézí a lézí, které nemají být biopsií. Předchozí radioterapie zaměřená na léze nebo léze, které mají být biopsie/resekce, není povolena
  • Imunoterapie
  • Cytokinová terapie
  • Vyšetřovací činidla

  • Invazivní postupy jsou definovány takto:

    • Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění
    • Předvídání potřeby chirurgických postupů nesouvisejících se studií od registrace do cyklu 26 (jeden rok).
  • Antiepileptika indukující enzymy (EIAED) nebo jakýkoli jiný induktor CYP3A4 (příloha C).

NEBO Účastníci, kteří se nezotavili z nežádoucích příhod vyplývajících z podávání těchto látek/postupů > 4 týdny před registrací.

• Účastníci, kteří dostali nitrosmočoviny nebo mitomycin C ≤ 6 týdnů registrace.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako CCI-779 nebo bevacizumab nebo se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka (t-PA) nebo jiné rekombinantní lidské protilátky (např. Remicade®).
• Účastníci, kteří dříve dostávali CCI-779, rapamycin, bevacizumab nebo systémové terapie zaměřené primárně na VEGF, VEGF receptory nebo na inhibici mTOR.

• Účastníci, kteří zažili některý z následujících ≤ 4 týdny před registrací:

  • Nekontrolované interkurentní onemocnění
  • Infekce, CTCAE3 stupeň 3 nebo 4 (buď probíhající, chronická nebo aktivní infekce)
  • Břišní píštěl
  • Gastrointestinální perforace
  • Intraabdominální absces
  • Vážná nebo nehojící se rána
  • Vážný nebo nehojící se vřed
  • Vážná nebo nehojící se zlomenina kosti.

• Potenciální subjekty s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním

  • Nedávná anamnéza (definovaná jako ≤ 6 měsíců registrace) tromboembolických příhod včetně cerebrovaskulární příhody (CVA), tranzitorní ischemické ataky (TIA), ischemie myokardu, infarktu myokardu (MI)
  • Nekontrolovaná hypertenze (hypertenze navzdory maximální léčbě)
  • Nestabilní angina pectoris ≤ 6 měsíců od registrace
  • New York Heart Association Klasifikace srdečního onemocnění ≥ třídy II
  • Městnavé srdeční selhání
  • Závažná srdeční arytmie vyžadující léky
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév
  • Mít v anamnéze mrtvici
  • Mějte umělou chlopeň, kardiostimulátor nebo podobné zařízení
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Těhotné (pozitivní těhotenský test) nebo kojící ženy. Plodní muži i ženy musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření během studijní terapie a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení účasti na studijní terapii.
• PT INR > 1,5 (pokud potenciální subjekt neužíva plnou dávku antikoagulancií a nesplňuje kritéria popsaná v části 3.1.8).
• Účastníci s nekontrolovaným diabetem, definovaným jako HGBA1C ≥ 7 %.