Temsirolimus und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit malignem Melanom im Stadium III oder IV (Mel47)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom

  • Erkrankung im Stadium III oder IV

    • Wiederkehrende Erkrankung erlaubt

• Messbare Krankheit definiert als ≥ 1 Läsion, die in ≥ 1 Dimension genau gemessen werden kann, als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken ODER ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan

  • Tumorläsionen in zuvor bestrahlten Bereichen gelten nicht als messbare Erkrankung

• Frühere Hirnmetastasen sind zulässig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Nicht mehr als insgesamt 5 Hirnmetastasen
  • Alle Metastasen sind nicht größer als 2,5 cm
  • Chirurgisch reseziert oder mit Gammamesser oder stereotaktischer Radiochirurgie behandelt
  • Mehr als 30 Tage seit der vorherigen Krankheitsprogression

  • Mehr als 30 Tage seit der vorherigen Steroidbehandlung zur Behandlung von Hirnmetastasen

    • Die gleichzeitige Gabe von Steroiden aus anderen Gründen ist zulässig, sofern die Dosis unter der für die Behandlung von Hirnmetastasen erforderlichen Dosis liegt

• Krankheit, die für eine Stanzbiopsie, Inzisionsbiopsie und/oder chirurgische Resektion zugänglich ist und eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Eine große Tumorablagerung ≥ 5 cm³, aus der mehrmals Biopsien entnommen werden können

  • Mehrere Ablagerungen, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten einzeln biopsiert oder exzidiert werden können, gemessen wie folgt:

    • Eine Läsion ≥ 5 cm^3
    • Zwei Läsionen ≥ 3 cm^3
    • Drei Läsionen ≥ 2 cm^3
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Gewicht ≥ 110 Pfund (ohne Kleidung)
• WBC ≥ 3.000 mm³
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm³
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³
• Bilirubin normal
• AST und ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin normal ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Urinprotein: Kreatininverhältnis < 1,0 ODER 24-Stunden-Urinprotein < 1.000 mg
• Nüchterncholesterin < 350 mg/dL (Cholesterinmedikamente sind erlaubt)
• Nüchterntriglyceride < 400 mg/dl
• PT INR ≤ 1,5 (außer bei Einnahme von Antikoagulanzien in voller Dosis)
• Hämatokrit < 41 % (für Männer) oder < 38 % (für Frauen)

• Keines der folgenden Ereignisse innerhalb der letzten 4 Wochen:

  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung
  • Anhaltende oder aktive akute (CTCAE v.3 Grad 3 oder 4) Infektion
  • Bauchfistel
  • Magen-Darm-Perforation
  • Intraabdominaler Abszess
  • Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Keine psychiatrischen Erkrankungen oder sozialen Situationen, die die Einhaltung des Studiums ausschließen würden

• Keine klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich der folgenden:

  • Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb der letzten 6 Monate
  • Vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb der letzten 6 Monate
  • Myokardischämie innerhalb der letzten 6 Monate
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Anderes thromboembolisches Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate
  • Instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. Bluthochdruck trotz maximaler Therapie)
  • Herzkrankheit der Klassen II–IV der New York Heart Association
  • Herzinsuffizienz
  • Schwerwiegende Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
  • Geschichte des Schlaganfalls
  • Künstliche Herzklappe, Herzschrittmacher oder ähnliches Gerät

• Kein unkontrollierter Diabetes

  • Hämoglobin A1c < 7 %
• Keine wesentliche traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage
• Keine Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Temsirolimus oder Bevacizumab
• Keine Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper (z. B. Infliximab)
• Nicht schwanger oder stillend
• Negativer Schwangerschaftstest
• Fruchtbare Patienten müssen während und für ≥ 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
• HIV-negativ
• Hepatitis-C-negativ
• Siehe Krankheitsmerkmale

• Seit einer der folgenden vorherigen Behandlungen sind mehr als 4 Wochen vergangen und Sie haben sich erholt:

  • Chemotherapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
  • Strahlentherapie bei Nichtzielläsionen oder Läsionen, die nicht biopsiert werden sollen
  • Immuntherapie
  • Zytokintherapie
  • Enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) oder andere CYP3A4-Induktoren
  • Ermittler
• Mehr als 4 Wochen seit der vorherigen größeren Operation oder offenen Biopsie und Genesung
• Keine vorherigen Temsirolimus-, Rapamycin-, Bevacizumab- oder systemischen Therapien, die hauptsächlich auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), VEGF-Rezeptoren oder die mTOR-Hemmung abzielen

• Gleichzeitige Antikoagulanzien in voller Dosis (z. B. Warfarin/Heparin mit niedrigem Molekulargewicht) mit PT INR > 1,5 sind zulässig, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • INR im Bereich (normalerweise zwischen 2 und 3,5) bei einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder bei einer stabilen Dosis von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht

  • Keine aktive, klinisch signifikante Blutung oder pathologischer Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit Beteiligung großer Gefäße oder bekannte Varizen)

    • Nach Ermessen des Arztes ist eine minimale Tumorblutung der Haut zulässig

• Keine gleichzeitigen Medikamente oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik der folgenden Substanzen beeinflussen oder beeinflussen können:

  • Temsirolimus
  • Bevacizumab
  • CYP450-Isoenzyme
• Keine gleichzeitigen, nicht studienbezogenen chirurgischen Eingriffe
• Keine anderen gleichzeitigen Krebsmedikamente oder -therapien

Ausschlusskriterien

• Teilnehmer, die diese Medikamente oder Behandlungen zu irgendeinem Zeitpunkt ≤ 4 Wochen nach der Registrierung erhalten haben:

  • Chemotherapie
  • Strahlentherapie bei Nichtzielläsionen und Läsionen, die nicht biopsiert werden sollen. Eine vorherige Strahlentherapie von Zielläsionen oder zu biopsierenden/resezierenden Läsionen ist nicht zulässig
  • Immuntherapie
  • Zytokintherapie
  • Untersuchungsreagenzien

  • Invasive Verfahren werden wie folgt definiert:

    • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung
    • Erwartung des Bedarfs an nicht studienbezogenen chirurgischen Eingriffen von der Registrierung bis Zyklus 26 (ein Jahr).
  • Enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) oder andere CYP3A4-Induktoren (Anhang C).

ODER Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf die Verabreichung dieser Wirkstoffe/Verfahren > 4 Wochen vor der Registrierung zurückzuführen sind.

• Teilnehmer, die ≤ 6 Wochen nach der Registrierung Nitroharnstoffe oder Mitomycin C erhalten haben.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CCI-779 oder Bevacizumab zurückzuführen sind, oder mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters (t-PA) oder andere rekombinante menschliche Antikörper (z. B. Remicade®).
• Teilnehmer, die zuvor CCI-779, Rapamycin, Bevacizumab oder systemische Therapien erhalten haben, die hauptsächlich auf VEGF, VEGF-Rezeptoren oder die mTOR-Hemmung abzielen.

• Teilnehmer, die ≤ 4 Wochen vor der Anmeldung eines der folgenden Ereignisse erlebt haben:

  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung
  • Infektion, CTCAE3 Grad 3 oder 4 (entweder andauernde, chronische oder aktive Infektion)
  • Bauchfistel
  • Magen-Darm-Perforation
  • Intraabdominaler Abszess
  • Schwere oder nicht heilende Wunde
  • Schweres oder nicht heilendes Geschwür
  • Schwerer oder nicht heilender Knochenbruch.

• Potenzielle Probanden mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung

  • Aktuelle Vorgeschichte (definiert als ≤ 6 Monate nach der Registrierung) thromboembolischer Ereignisse, einschließlich zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardischämie, Myokardinfarkt (MI)
  • Unkontrollierte Hypertonie (Hypertonie trotz maximaler Therapie)
  • Instabile Angina pectoris ≤ 6 Monate nach der Registrierung
  • Klassifikation der New York Heart Association für Herzerkrankungen ≥ Klasse II
  • Herzinsuffizienz
  • Schwerwiegende Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
  • In der Vergangenheit einen Schlaganfall erlitten haben
  • Besitzen Sie eine künstliche Herzklappe, einen Herzschrittmacher oder ein ähnliches Gerät
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere (positiver Schwangerschaftstest) oder stillende Frauen. Sowohl fruchtbare Männer als auch Frauen müssen zustimmen, während der Studientherapie und für mindestens 6 Monate nach Abschluss ihrer Teilnahme an der Studientherapie angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
• PT INR > 1,5 (es sei denn, die potenzielle Person erhält die volle Dosis Antikoagulanzien und erfüllt die in Abschnitt 3.1.8 beschriebenen Kriterien).
• Teilnehmer mit unkontrolliertem Diabetes, definiert als HGBA1C ≥ 7 %.