Temsirolimus og Bevacizumab til behandling af patienter med trin III eller trin IV malignt melanom (Mel47)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet melanom

  • Stadie III eller IV sygdom

    • Tilbagevendende sygdom tilladt

• Målbar sygdom defineret som ≥ 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i ≥ 1 dimension som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker ELLER ≥ 10 mm med spiral CT-scanning

  • Tumorlæsioner i tidligere bestrålede områder betragtes ikke som målbar sygdom

• Tidligere hjernemetastaser tilladt, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Ikke mere end i alt 5 hjernemetastaser
  • Alle metastaser er ikke mere end 2,5 cm
  • Kirurgisk resekteret eller er blevet behandlet med gammakniv eller stereotaktisk radiokirurgi
  • Mere end 30 dage siden tidligere sygdomsprogression

  • Mere end 30 dage siden tidligere steroider til håndtering af hjernemetastaser

    • Samtidige steroider af andre årsager tilladt, forudsat at dosis er <, hvad der kræves til håndtering af hjernemetastaser

• Sygdom tilgængelig for kernenålebiopsi, incisionsbiopsi og/eller kirurgisk resektion og opfylder et af følgende kriterier:

  • Én stor tumoraflejring ≥ 5 cm³, hvorfra biopsier kan høstes flere gange

  • Flere aflejringer, der kan biopsieres eller udskæres individuelt på forskellige datoer, målt som følger:

    • En læsion ≥ 5 cm^3
    • To læsioner ≥ 3 cm^3
    • Tre læsioner ≥ 2 cm^3
• ECOG ydeevne status 0-1
• Vægt ≥ 110 pund (uden tøj)
• WBC ≥ 3.000 mm³
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm³
• Blodpladeantal ≥ 100.000/mm³
• Bilirubin normalt
• AST og ALT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse
• Kreatinin normal ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min
• Urinprotein: kreatininforhold < 1,0 ELLER 24-timers urinprotein < 1.000 mg
• Fastende kolesterol < 350 mg/dL (kolesterolmedicin er tilladt)
• Fastende triglycerider < 400 mg/dL
• PT INR ≤ 1,5 (medmindre på fuld dosis antikoagulantia)
• Hæmatokrit < 41 % (for mænd) eller < 38 % (for kvinder)

• Ingen af ​​følgende inden for de seneste 4 uger:

  • Ukontrolleret sammenfaldende sygdom
  • Igangværende eller aktiv akut (CTCAE v.3 grad 3 eller 4) infektion
  • Abdominal fistel
  • Gastrointestinal perforation
  • Intra-abdominal byld
  • Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Ingen psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville udelukke undersøgelsesoverholdelse

• Ingen klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

  • Cerebrovaskulær ulykke inden for de seneste 6 måneder
  • Forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder
  • Myokardieiskæmi inden for de seneste 6 måneder
  • Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
  • Anden tromboembolisk hændelse inden for de seneste 6 måneder
  • Ustabil angina inden for de seneste 6 måneder
  • Ukontrolleret hypertension (dvs. hypertension trods maksimal terapi)
  • New York Heart Association klasse II-IV hjertesygdom
  • Kongestiv hjertesvigt
  • Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
  • Historie om slagtilfælde
  • Kunstig ventil, pacemaker eller lignende anordning

• Ingen ukontrolleret diabetes

  • Hæmoglobin A1c < 7 %
• Ingen væsentlig traumatisk skade inden for de seneste 28 dage
• Ingen historie med allergiske reaktioner på forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som temsirolimus eller bevacizumab
• Ingen overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer (f.eks. infliximab)
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ graviditetstest
• Fertile patienter skal anvende effektiv prævention under og i ≥ 6 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling
• HIV negativ
• Hepatitis C negativ
• Se Sygdomskarakteristika

• Mere end 4 uger siden nogen af ​​følgende tidligere behandlinger og restitueret:

  • Kemoterapi (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C)
  • Strålebehandling til ikke-mål-læsioner eller læsioner, der ikke skal biopsieres
  • Immunterapi
  • Cytokinbehandling
  • Enzyminducerende antiepileptika (EIAED'er) eller andre CYP3A4-inducere
  • Efterforskningsagenter
• Mere end 4 uger siden tidligere større operation eller åben biopsi og kom sig
• Ingen tidligere temsirolimus, rapamycin, bevacizumab eller systemiske terapier rettet primært mod vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), VEGF-receptorer eller mTOR-hæmning

• Samtidig fulddosis antikoagulantia (f.eks. warfarin/lavmolekylær heparin) med PT INR > 1,5 er tilladt, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

  • INR inden for området (normalt mellem 2 og 3,5) på en stabil dosis oralt antikoagulant eller på en stabil dosis af lavmolekylært heparin

  • Ingen aktiv, klinisk signifikant blødning eller patologisk tilstand, der indebærer en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer)

    • Minimal tumorblødning af huden tilladt efter klinikerens skøn

• Ingen samtidig medicin eller stoffer, der vides at påvirke eller med potentiale til at påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken af ​​følgende:

  • Temsirolimus
  • Bevacizumab
  • CYP450 isoenzymer
• Ingen samtidige ikke-undersøgelsesrelaterede kirurgiske indgreb
• Ingen andre samtidige anticancermidler eller terapier

Eksklusionskriterier

• Deltagere, der har modtaget disse medikamenter eller behandlinger på et hvilket som helst tidspunkt ≤ 4 uger efter registrering:

  • Kemoterapi
  • Strålebehandling til ikke-mållæsioner og læsioner, der ikke skal biopsieres. Forudgående strålebehandling til mållæsioner eller læsioner, der skal biopsieres/resekeres, er ikke tilladt
  • Immunterapi
  • Cytokinbehandling
  • Undersøgelsesreagenser

  • Invasive procedurer defineret som følger:

    • Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade
    • Forventning af behov for ikke-studierelaterede kirurgiske indgreb fra registrering til cyklus 26 (et år).
  • Enzyminducerende antiepileptika (EIAED'er) eller enhver anden CYP3A4-inducer (tillæg C).

ELLER Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser som følge af administrationen af ​​disse midler/procedurer > 4 uger før registrering.

• Deltagere, der har modtaget nitroureas eller mitomycin C ≤ 6 ugers registrering.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som CCI-779 eller bevacizumab, eller med kendt overfølsomhed over for kinesisk hamster-ovariecelleprodukter (t-PA) eller andre rekombinante humane antistoffer (f.eks. Remicade®).
• Deltagere, der tidligere har modtaget CCI-779, rapamycin, bevacizumab eller systemiske terapier rettet primært mod VEGF, VEGF-receptorer eller mTOR-hæmning.

• Deltagere, der har oplevet noget af følgende ≤ 4 uger før tilmelding:

  • Ukontrolleret sammenfaldende sygdom
  • Infektion, CTCAE3 grad 3 eller 4 (enten igangværende, kronisk eller aktiv infektion)
  • Abdominal fistel
  • Gastrointestinal perforation
  • Intra-abdominal byld
  • Alvorligt eller ikke-helende sår
  • Alvorligt eller ikke-helende sår
  • Alvorlig eller ikke-helende knoglebrud.

• Potentielle forsøgspersoner med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom

  • Nylig historie (defineret som ≤ 6 måneders registrering) af tromboemboliske hændelser, herunder cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieiskæmi, myokardieinfarkt (MI)
  • Ukontrolleret hypertension (hypertension trods maksimal terapi)
  • Ustabil angina ≤ 6 måneders registrering
  • New York Heart Association Klassifikation af ≥ klasse II hjertesygdom
  • Kongestiv hjertesvigt
  • Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
  • Har en historie med slagtilfælde
  • Hav en kunstig ventil, pacemaker eller lignende
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende. Både fertile mænd og kvinder skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger under undersøgelsesterapien og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​deres deltagelse i undersøgelsesterapien.
• PT INR > 1,5, (medmindre den potentielle forsøgsperson er på fuld dosis antikoagulantia og opfylder kriterierne beskrevet i afsnit 3.1.8).
• Deltagere med ukontrolleret diabetes, defineret som havende en HGBA1C ≥ 7 %.