Temsirolimus y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con melanoma maligno en estadio III o estadio IV (Mel47)

Criterios de inclusión:

• Melanoma confirmado histológica o citológicamente

  • Enfermedad en estadio III o IV

    • Enfermedad recurrente permitida

• Enfermedad medible definida como ≥ 1 lesión que se puede medir con precisión en ≥ 1 dimensión como ≥ 20 mm con técnicas convencionales O ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral

  • Las lesiones tumorales en áreas previamente irradiadas no se consideran enfermedad medible

• Se permiten metástasis cerebrales previas siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

  • No más de un total de 5 metástasis cerebrales
  • Todas las metástasis no miden más de 2,5 cm.
  • Resecados quirúrgicamente o tratados con gamma-knife o radiocirugía estereotáctica
  • Más de 30 días desde la progresión previa de la enfermedad

  • Más de 30 días desde la administración previa de esteroides para el manejo de metástasis cerebrales

    • Se permiten esteroides simultáneos por otras razones siempre que la dosis sea < la requerida para el manejo de las metástasis cerebrales

• Enfermedad accesible para biopsia con aguja gruesa, biopsia por incisión y/o resección quirúrgica y cumple con uno de los siguientes criterios:

  • Un gran depósito tumoral ≥ 5 cm³ del que se pueden obtener biopsias varias veces

  • Múltiples depósitos que se pueden biopsiar o extirpar individualmente en diferentes fechas, medidos de la siguiente manera:

    • Una lesión ≥ 5 cm^3
    • Dos lesiones ≥ 3 cm^3
    • Tres lesiones ≥ 2 cm^3
• Estado funcional ECOG 0-1
• Peso ≥ 110 libras (sin ropa)
• WBC ≥ 3.000 mm³
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• Bilirrubina normal
• AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Creatinina normal O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
• Proteína en orina: cociente de creatinina < 1,0 O proteína en orina de 24 horas < 1000 mg
• Colesterol en ayunas < 350 mg/dL (se permiten medicamentos para el colesterol)
• Triglicéridos en ayunas < 400 mg/dL
• PT INR ≤ 1.5 (a menos que esté en dosis completa de anticoagulantes)
• Hematocrito < 41 % (para hombres) o < 38 % (para mujeres)

• Ninguno de los siguientes en las últimas 4 semanas:

  • Enfermedad intercurrente no controlada
  • Infección aguda en curso o activa (CTCAE v.3 grado 3 o 4)
  • fístula abdominal
  • perforación gastrointestinal
  • absceso intraabdominal
  • Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza
• Ninguna enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que impidan el cumplimiento del estudio.

• Ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

  • Accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses
  • Ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
  • Isquemia miocárdica en los últimos 6 meses
  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  • Otro evento tromboembólico en los últimos 6 meses
  • Angina inestable en los últimos 6 meses
  • Hipertensión no controlada (es decir, hipertensión a pesar de la terapia máxima)
  • Enfermedad cardíaca de clase II-IV de la New York Heart Association
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Arritmia cardíaca grave que requiere medicación
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
  • Historia del accidente cerebrovascular
  • Válvula artificial, marcapasos o dispositivo similar

• Sin diabetes no controlada

  • Hemoglobina A1c <7%
• Sin lesiones traumáticas significativas en los últimos 28 días
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de composición química o biológica similar a temsirolimus o bevacizumab
• Sin hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes (p. ej., infliximab)
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante ≥ 6 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• VIH negativo
• Hepatitis C negativa
• Ver Características de la enfermedad

• Más de 4 semanas desde cualquiera de los siguientes tratamientos previos y recuperado:

  • Quimioterapia (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
  • Radioterapia a lesiones no diana o lesiones que no se van a biopsiar
  • inmunoterapia
  • Terapia de citoquinas
  • Fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) u otros inductores de CYP3A4
  • Agentes de investigación
• Más de 4 semanas desde una cirugía mayor anterior o una biopsia abierta y se recuperó
• Sin terapias previas con temsirolimus, rapamicina, bevacizumab o sistémicas dirigidas principalmente al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), receptores de VEGF o inhibición de mTOR

• Se permiten anticoagulantes de dosis completa concurrentes (p. ej., warfarina/heparina de bajo peso molecular) con PT INR > 1,5 siempre que se cumplan los siguientes criterios:

  • INR dentro del rango (generalmente entre 2 y 3,5) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular

  • Sin sangrado activo clínicamente significativo o afección patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que afecta a los vasos principales o várices conocidas)

    • Sangrado tumoral mínimo de la piel permitido a discreción del médico

• No hay medicamentos o sustancias concurrentes que se sabe que afectan o tienen el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética de los siguientes:

  • temsirolimus
  • Bevacizumab
  • isoenzimas CYP450
• Sin procedimientos quirúrgicos concurrentes no relacionados con el estudio
• Ningún otro agente o terapia contra el cáncer concurrente

Criterio de exclusión

• Participantes que hayan recibido estos medicamentos o tratamientos en cualquier momento ≤ 4 semanas de registro:

  • Quimioterapia
  • Radioterapia a lesiones no diana y lesiones que no se van a biopsiar. No se permite la radioterapia previa a las lesiones diana o las lesiones que se van a biopsiar/resecar
  • inmunoterapia
  • Terapia de citoquinas
  • Reactivos de investigación

  • Procedimientos invasivos definidos como sigue:

    • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante
    • Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos no relacionados con el estudio desde el registro hasta el Ciclo 26 (Un año).
  • Fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) o cualquier otro inductor de CYP3A4 (Apéndice C).

O Participantes que no se han recuperado de eventos adversos resultantes de la administración de estos agentes/procedimientos > 4 semanas antes del registro.

• Participantes que hayan recibido nitrosureas o mitomicina C ≤ 6 semanas de registro.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CCI-779 o bevacizumab, o con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino (t-PA) u otros anticuerpos humanos recombinantes (p. ej., Remicade®).
• Participantes que hayan recibido previamente CCI-779, rapamicina, bevacizumab o terapias sistémicas dirigidas principalmente a VEGF, receptores de VEGF o inhibición de mTOR.

• Participantes que hayan experimentado cualquiera de los siguientes ≤ 4 semanas antes de la inscripción:

  • Enfermedad intercurrente no controlada
  • Infección, CTCAE3 grado 3 o 4 (infección en curso, crónica o activa)
  • fístula abdominal
  • perforación gastrointestinal
  • absceso intraabdominal
  • Herida grave o que no cicatriza
  • Úlcera grave o que no cicatriza
  • Fractura ósea grave o que no cicatriza.

• Sujetos potenciales con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa

  • Antecedentes recientes (definidos como ≤ 6 meses de registro) de eventos tromboembólicos, incluido accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), isquemia miocárdica, infarto de miocardio (MI)
  • Hipertensión no controlada (hipertensión a pesar de la terapia máxima)
  • Angina inestable ≤ 6 meses de registro
  • Clasificación de la New York Heart Association de cardiopatía ≥ clase II
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Arritmia cardíaca grave que requiere medicación
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
  • Tener antecedentes de accidente cerebrovascular
  • Tiene una válvula artificial, un marcapasos o un dispositivo similar
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) o lactantes. Tanto los hombres como las mujeres fértiles deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia de estudio y durante al menos 6 meses después de completar su participación en la terapia de estudio.
• PT INR > 1,5, (a menos que el sujeto potencial esté tomando anticoagulantes en dosis completa y cumpla con los criterios descritos en la Sección 3.1.8).
• Participantes con diabetes no controlada, definida como HGBA1C ≥ 7%.