Темсиролимус и бевацизумаб в лечении пациентов со злокачественной меланомой III или IV стадии (Mel47)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная меланома

  • III или IV стадия заболевания

    • Допускается рецидив заболевания

• Поддающееся измерению заболевание определяется как ≥ 1 поражение, которое может быть точно измерено в ≥ 1 измерении, как ≥ 20 мм с помощью обычных методов ИЛИ ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ.

  • Опухолевые поражения в ранее облученных областях не считаются измеримым заболеванием.

• Предшествующие метастазы в головной мозг допускаются при соблюдении всех следующих критериев:

  • Всего не более 5 метастазов в головной мозг
  • Все метастазы не более 2,5 см.
  • Хирургически резецированные или подвергшиеся лечению с помощью гамма-ножа или стереотаксической радиохирургии
  • Более 30 дней с момента предшествующего прогрессирования заболевания

  • Более 30 дней с момента предыдущего приема стероидов для лечения метастазов в головной мозг

    • Разрешен одновременный прием стероидов по другим причинам при условии, что доза меньше необходимой для лечения метастазов в головной мозг.

• Заболевание, доступное для толстоигольной биопсии, инцизионной биопсии и/или хирургической резекции и отвечающее одному из следующих критериев:

  • Одно крупное опухолевое образование ≥ 5 см³, из которого можно многократно брать биопсию.

  • Множественные отложения, которые могут быть подвергнуты биопсии или удалены по отдельности в разные даты, оцениваются следующим образом:

    • Одно поражение ≥ 5 см^3
    • Два поражения ≥ 3 см^3
    • Три поражения ≥ 2 см^3
• Статус производительности ECOG 0-1
• Вес ≥ 110 фунтов (без одежды)
• WBC ≥ 3000 мм³
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм³
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
• Билирубин в норме
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы
• Креатинин в норме ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
• Белок в моче: соотношение креатинина < 1,0 ИЛИ содержание белка в моче за 24 часа < 1000 мг
• Холестерин натощак < 350 мг/дл (разрешены лекарства от холестерина)
• Триглицериды натощак < 400 мг/дл
• PT INR ≤ 1,5 (за исключением полных доз антикоагулянтов)
• Гематокрит < 41% (для мужчин) или < 38% (для женщин)

• Ни одно из следующих событий за последние 4 недели:

  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание
  • Текущая или активная острая (CTCAE v.3 степень 3 или 4) инфекция
  • Брюшной свищ
  • Желудочно-кишечная перфорация
  • Внутрибрюшной абсцесс
  • Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
• Отсутствие психических заболеваний или социальных ситуаций, препятствующих соблюдению режима исследования.

• Отсутствие клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая следующее:

  • Инсульт в течение последних 6 мес.
  • Транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес.
  • Ишемия миокарда в течение последних 6 мес.
  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
  • Другое тромбоэмболическое событие в течение последних 6 мес.
  • Нестабильная стенокардия в течение последних 6 мес.
  • Неконтролируемая гипертензия (т. е. гипертензия, несмотря на максимальную терапию)
  • Болезнь сердца класса II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
  • История инсульта
  • Искусственный клапан, кардиостимулятор или подобное устройство

• Нет неконтролируемого диабета

  • Гемоглобин A1c < 7%
• Отсутствие значительных травм в течение последних 28 дней
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций на соединения, сходные по химическому или биологическому составу с темсиролимусом или бевацизумабом.
• Нет гиперчувствительности к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам (например, инфликсимабу)
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение ≥ 6 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• ВИЧ-отрицательный
• Гепатит С отрицательный
• См. Характеристики заболевания

• Более 4 недель после любого из следующих предшествующих курсов лечения и восстановления:

  • Химиотерапия (6 недель для нитромочевины или митомицина С)
  • Лучевая терапия нецелевых поражений или поражений, которые не подлежат биопсии
  • Иммунотерапия
  • Цитокиновая терапия
  • Противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), или другие индукторы CYP3A4
  • Следственные агенты
• Более 4 недель после предшествующей серьезной операции или открытой биопсии и выздоровление
• Ранее не применялись темсиролимус, рапамицин, бевацизумаб или системная терапия, направленная в первую очередь на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторы VEGF или ингибирование mTOR.

• Одновременный прием полных доз антикоагулянтов (например, варфарин/низкомолекулярный гепарин) с ПВ МНО > 1,5 разрешен при соблюдении следующих критериев:

  • МНО в пределах диапазона (обычно от 2 до 3,5) при стабильной дозе перорального антикоагулянта или стабильной дозе низкомолекулярного гепарина

  • Отсутствие активного, клинически значимого кровотечения или патологического состояния с высоким риском кровотечения (например, опухоли, поражающей крупные сосуды или известные варикозные расширения вен)

    • Минимальное кровоизлияние опухоли в кожу допускается по усмотрению врача.

• Нет известных одновременных лекарств или веществ, влияющих или способных повлиять на активность или фармакокинетику следующих веществ:

  • Темсиролимус
  • бевацизумаб
  • изоферменты CYP450
• Отсутствие параллельных хирургических вмешательств, не связанных с исследованием
• Отсутствие других одновременных противоопухолевых агентов или методов лечения

Критерий исключения

• Участники, которые получали эти лекарства или лечение в любое время ≤ 4 недель после регистрации:

  • Химиотерапия
  • Лучевая терапия нецелевых поражений и поражений, которые не подлежат биопсии. Предварительная лучевая терапия поражений или поражений, подлежащих биопсии/резекции, не допускается.
  • Иммунотерапия
  • Цитокиновая терапия
  • Исследовательские реагенты

  • Инвазивные процедуры определяются следующим образом:

    • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение
    • Ожидание необходимости хирургических процедур, не связанных с исследованием, с момента регистрации до цикла 26 (один год).
  • Противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), или любой другой индуктор CYP3A4 (Приложение C).

ИЛИ Участники, которые не оправились от нежелательных явлений, вызванных введением этих агентов/процедур > 4 недель до регистрации.

• Участники, которые получали нитрозомочевину или митомицин С ≤ 6 недель после регистрации.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу CCI-779 или бевацизумабу, или с известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичника китайского хомячка (t-PA) или другим рекомбинантным человеческим антителам (например, Remicade®).
• Участники, которые ранее получали CCI-779, рапамицин, бевацизумаб или системную терапию, направленную в первую очередь на VEGF, рецепторы VEGF или ингибирование mTOR.

• Участники, у которых за ≤ 4 недель до регистрации произошло любое из следующих явлений:

  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание
  • Инфекция 3 или 4 степени CTCAE3 (текущая, хроническая или активная инфекция)
  • Брюшной свищ
  • Желудочно-кишечная перфорация
  • Внутрибрюшной абсцесс
  • Серьезная или незаживающая рана
  • Серьезная или незаживающая язва
  • Серьезный или незаживающий перелом кости.

• Потенциальные субъекты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием

  • Недавний анамнез (определяемый как ≤ 6 месяцев регистрации) тромбоэмболических событий, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), ишемию миокарда, инфаркт миокарда (ИМ)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (гипертензия, несмотря на максимальную терапию)
  • Нестабильная стенокардия ≤ 6 месяцев с момента постановки на учет
  • Классификация сердечных заболеваний ≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
  • Иметь историю инсульта
  • Наличие искусственного клапана, кардиостимулятора или аналогичного устройства.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие женщины. Как фертильные мужчины, так и женщины должны дать согласие на использование адекватных мер контрацепции во время исследуемой терапии и в течение как минимум 6 месяцев после завершения их участия в исследуемой терапии.
• PT INR > 1,5 (за исключением случаев, когда потенциальный субъект принимает полную дозу антикоагулянтов и не соответствует критериям, описанным в разделе 3.1.8).
• Участники с неконтролируемым диабетом, определяемым как имеющие HGBA1C ≥ 7%.