Høydose sekvensiell terapi og autolog stamcelleredning for multippelt myelom

Hensikten med denne fase II-studien er å vurdere toksisiteten og effekten av sekvensielt administrert høydose kjemoterapi etterfulgt av autolog stamcelleredning i behandlingen av multippelt myelom. Multippelt myelom er en kjemoterapisensitiv sykdom, men er ikke kurativ med standardbehandling med en median overlevelse på 2 til 4 år. Tidligere studier har vist at doseforsterket melfalan kan gi høyere responsrate og fullstendig remisjon hos noen pasienter. I løpet av de siste årene har flere fase II-studier ved bruk av høydose kjemoterapi eller høydose kjemo-strålebehandling med autolog marg eller perifert blodstamcelleredning vist forbedrede responsrater og overlevelsesrater sammenlignet med historiske kontroller. Nylig har en prospektiv randomisert studie vist forbedrede responsrater, responsvarighet og total overlevelse ved bruk av høydoseterapi med autolog benmargsstøtte sammenlignet med standard kjemoterapi. Den primære årsaken til svikt er tilbakefall, og det er uklart hvor mange, om noen, pasienter som blir helbredet ved denne tilnærmingen. Basert på observasjoner av effekt ved Hodgkins sykdom, non-Hodgkins lymfom og brystkreft, ble det utviklet en tilnærming som benytter sekvensiell høydose kjemoterapi ved multippelt myelom. Denne protokollen tester det sekvensielle regimet hos pasienter med multippelt myelom som har respondert på et standarddose kjemoterapiregime før registrering. Som opprinnelig skrevet, ble kvalifiserte pasienter pålagt å ha sensitiv sykdom.

Protokollen ble revidert i august 1998 for å tillate inntreden av pasienter med nylig diagnostisert myelom som hadde stabil, men ikke progressiv sykdom etter VAD-kjemoterapi. Pasienter med tilbakevendende myelom måtte fortsatt ha kjemoterapisensitiv sykdom. Kvalifiserte pasienter må også ha patologisk bekreftet myelomatose, ingen tidligere benmargstransplantasjon og akseptabel organfunksjon (lunge, nyre, lever og hjerte). Den nylige revisjonen av protokollen tillater også oppføring av pasienter med nyresvikt på grunn av myelomatose for å bli registrert på protokollen. Før oppstart av høydosebehandling må pasienter gjennomgå en fullstendig anamnese og fysisk undersøkelse med rutinemessig laboratoriearbeid pluss titere for HIV, CMV, HSV og VCV: immunoglobulinnivåer, beta-2 mikroglobulin og serumproteinelektroforese samt immunelektroforese og benmarg aspirater og biopsier. Disse studiene er alle standard for multippelt myelompasienter. Alle pasienter krever at en dobbel Human Hickman plasseres før behandlingsstart. Protokollen ble opprinnelig skrevet for å inkludere total kroppsbestråling og høydose Melphalan som et forberedende regime for pasienter som ikke hadde fått tidligere strålebehandling. Pasienter som ikke var kvalifisert for TBI fikk høydose BCNU pluss Melphalan. En revisjon fjernet TBI Melphalan-armen fra protokollen etter analyse av over 100 pasienter behandlet ved Stanford University Medical Center på samme protokoll, viste ingen forskjell i hendelsesfri overlevelse eller total overlevelse mellom den TBI-inneholdende armen og det forberedende regimet med kun kjemoterapi. TBI-armen ble droppet på grunn av økte kostnader og sykelighet ved TBI og de tilhørende planleggings- og logistikkproblemer. Den andre revisjonen av protokollen var inkludering av CD34-stamcelleseleksjon på stamcellene samlet inn ved leukaferese etter høydose cyklofosfamid. Denne endringen var basert på resultatene av en fase III-studie som viste at graden av tumorcellekontaminering av disse stamcellesamlingene kunne reduseres med 3-6 logger med CD34-celleseleksjon. Dosen av Melphalan ble også økt til 200 mg/m2 etter fullføring av en doseøkningsstudie på Stanford.