Hoge dosis sequentiële therapie en autologe stamcelredding voor multipel myeloom

Het doel van deze fase II-studie is het beoordelen van de toxiciteit en werkzaamheid van achtereenvolgens toegediende hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door autologe stamcelredding bij de behandeling van multipel myeloom. Multipel myeloom is een ziekte die gevoelig is voor chemotherapie, maar geneest niet met standaardtherapie met een mediane overleving van 2 tot 4 jaar. Eerdere studies hebben aangetoond dat dosisversterkte melfalan bij sommige patiënten hogere responspercentages en volledige remissie kan veroorzaken. In de afgelopen jaren hebben meerdere fase II-onderzoeken met gebruikmaking van hoge dosis chemotherapie of hoge dosis chemo-radiotherapie met autologe beenmerg- of perifere bloedstamcelredding verbeterde responspercentages en overlevingspercentages aangetoond in vergelijking met historische controles. Onlangs heeft een prospectieve gerandomiseerde studie verbeterde responspercentages, responsduur en algehele overleving aangetoond met behulp van een hoge dosis therapie met autologe beenmergondersteuning in vergelijking met standaard chemotherapie. De primaire oorzaak van falen is terugval en het is onduidelijk hoeveel patiënten door deze aanpak worden genezen. Op basis van observaties van de werkzaamheid bij de ziekte van Hodgkin, non-Hodgkin-lymfoom en borstkanker, werd een aanpak ontwikkeld waarbij sequentiële hoge dosis chemotherapie bij multipel myeloom werd gebruikt. Dit protocol test het sequentiële regime bij patiënten met multipel myeloom die hebben gereageerd op een chemotherapieregime met een standaarddosis voorafgaand aan inschrijving. Zoals oorspronkelijk geschreven, moesten in aanmerking komende patiënten een gevoelige ziekte hebben.

Het protocol werd in augustus 1998 herzien om toegang mogelijk te maken voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd myeloom die een stabiele maar niet progressieve ziekte hadden na VAD-chemotherapie. Patiënten met recidiverend myeloom moesten nog steeds een chemotherapiegevoelige ziekte hebben. Geschikte patiënten moeten ook pathologisch bevestigd multipel myeloom hebben, geen eerdere beenmergtransplantatie hebben ondergaan en een acceptabele orgaanfunctie hebben (long-, nier-, lever- en hartfunctie). Door de recente herziening van het protocol kunnen ook patiënten met nierinsufficiëntie als gevolg van multipel myeloom worden opgenomen in het protocol. Voorafgaand aan het starten van een hoge dosis therapie, moeten patiënten een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek ondergaan met routinematig laboratoriumwerk plus titers voor HIV, CMV, HSV en VCV: immunoglobulineniveaus, bèta-2-microglobuline en serumeiwitelektroforese evenals immuno-elektroforese en beenmerg aspiraten en biopsieën. Deze onderzoeken zijn allemaal standaard voor patiënten met multipel myeloom. Bij alle patiënten moet vóór aanvang van de therapie een dubbele Human Hickman worden geplaatst. Het protocol was oorspronkelijk geschreven om bestraling van het hele lichaam en een hoge dosis melfalan op te nemen als voorbereidend regime voor patiënten die niet eerder radiotherapie hadden gekregen. Patiënten die niet in aanmerking kwamen voor TBI kregen een hoge dosis BCNU plus Melphalan. Een herziening verwijderde de TBI Melphalan-arm uit het protocol nadat analyse van meer dan 100 patiënten die in het Stanford University Medical Center volgens hetzelfde protocol werden behandeld, geen verschil aantoonde in gebeurtenisvrije overleving of algehele overleving tussen de TBI-bevattende arm en het voorbereidende regime met alleen chemotherapie. De TBI-arm werd geschrapt vanwege de hogere kosten en morbiditeit van TBI en de bijbehorende plannings- en logistieke problemen. De andere herziening van het protocol was de opname van CD34-stamcelselectie op de stamcellen die werden verzameld door leukaferese na een hoge dosis cyclofosfamide. Deze wijziging was gebaseerd op de resultaten van een fase III-studie die aantoonde dat de mate van tumorcelbesmetting van deze stamcelcollecties met 3-6 logs kon worden verminderd met CD34-celselectie. De dosis melfalan werd ook verhoogd tot 200 mg/m2 na voltooiing van een dosisescalatiestudie aan Stanford.