Thérapie séquentielle à haute dose et sauvetage de cellules souches autologues pour le myélome multiple

Le but de cette étude de phase II est d'évaluer la toxicité et l'efficacité d'une chimiothérapie à haute dose administrée séquentiellement suivie d'un sauvetage de cellules souches autologues dans le traitement du myélome multiple. Le myélome multiple est une maladie sensible à la chimiothérapie mais n'est pas curative avec un traitement standard avec une survie médiane de 2 à 4 ans. Des études antérieures ont montré que le melphalan à dose intensifiée peut produire des taux de réponse plus élevés et une rémission complète chez certains patients. Au cours des dernières années, plusieurs études de phase II utilisant une chimiothérapie à haute dose ou une chimio-radiothérapie à haute dose avec récupération autologue de cellules souches de moelle ou de sang périphérique ont démontré des taux de réponse et des taux de survie améliorés par rapport aux témoins historiques. Récemment, un essai prospectif randomisé a démontré une amélioration des taux de réponse, de la durée de la réponse et de la survie globale en utilisant une thérapie à haute dose avec un soutien de la moelle osseuse autologue par rapport à la chimiothérapie standard. La principale cause d'échec est la rechute et on ne sait pas combien de patients, le cas échéant, sont guéris par cette approche. Sur la base des observations d'efficacité dans la maladie de Hodgkin, le lymphome non hodgkinien et le cancer du sein, une approche utilisant une chimiothérapie séquentielle à haute dose dans le myélome multiple a été développée. Ce protocole teste le régime séquentiel chez des patients atteints de myélome multiple qui ont répondu à un régime de chimiothérapie à dose standard avant l'inscription. Comme écrit à l'origine, les patients éligibles devaient avoir une maladie sensible.

Le protocole a été révisé en août 1998 pour permettre l'entrée de patients atteints d'un myélome nouvellement diagnostiqué qui avaient une maladie stable mais non évolutive après une chimiothérapie VAD. Les patients atteints de myélome récurrent devaient toujours avoir une maladie sensible à la chimiothérapie. Les patients éligibles doivent également avoir un myélome multiple pathologiquement confirmé, aucune greffe de moelle osseuse antérieure et une fonction organique acceptable (pulmonaire, rénale, hépatique et cardiaque). La récente révision du protocole permet également l'inscription des patients atteints d'insuffisance rénale due à un myélome multiple au protocole. Avant de commencer un traitement à haute dose, les patients doivent subir une anamnèse complète et un examen physique avec des travaux de laboratoire de routine ainsi que des titres pour le VIH, le CMV, le HSV et le VCV : taux d'immunoglobuline, bêta-2 microglobuline et électrophorèse des protéines sériques ainsi que immunoélectrophorèse et moelle osseuse ponctions et biopsies. Ces études sont toutes standard pour les patients atteints de myélome multiple. Tous les patients ont besoin qu'un double Hickman humain soit placé avant le début du traitement. Le protocole a été rédigé à l'origine pour inclure une irradiation corporelle totale et une dose élevée de Melphalan en tant que régime préparatoire pour les patients qui n'avaient pas reçu de radiothérapie antérieure. Les patients qui n'étaient pas éligibles pour le TBI ont reçu une dose élevée de BCNU plus Melphalan. Une révision a retiré le bras TBI Melphalan du protocole après l'analyse de plus de 100 patients traités au centre médical de l'université de Stanford sur ce même protocole n'a montré aucune différence dans la survie sans événement ou la survie globale entre le bras contenant le TBI et le régime préparatif de chimiothérapie uniquement. Le bras TBI a été abandonné en raison de l'augmentation du coût et de la morbidité du TBI et des problèmes de planification et de logistique associés. L'autre révision du protocole était l'inclusion de la sélection des cellules souches CD34 sur les cellules souches collectées par leucaphérèse après une dose élevée de cyclophosphamide. Ce changement était basé sur les résultats d'une étude de phase III qui a démontré que le degré de contamination par les cellules tumorales de ces collections de cellules souches pouvait être diminué de 3 à 6 logs avec la sélection des cellules CD34. La dose de Melphalan a également été augmentée à 200 mg/m2 après la fin d'une étude d'escalade de dose à Stanford.