Terapia sequenziale ad alte dosi e salvataggio di cellule staminali autologhe per il mieloma multiplo

Lo scopo di questo studio di fase II è valutare la tossicità e l'efficacia della chemioterapia ad alte dosi somministrata in sequenza seguita dal salvataggio di cellule staminali autologhe nel trattamento del mieloma multiplo. Il mieloma multiplo è una malattia sensibile alla chemioterapia ma non è curabile con la terapia standard con una sopravvivenza mediana di 2-4 anni. Studi precedenti hanno dimostrato che il melfalan a dose intensificata può produrre tassi di risposta più elevati e remissione completa in alcuni pazienti. Negli ultimi anni, più studi di fase II che utilizzano chemioterapia ad alte dosi o chemio-radioterapia ad alte dosi con midollo autologo o salvataggio di cellule staminali del sangue periferico hanno dimostrato tassi di risposta e tassi di sopravvivenza migliori rispetto ai controlli storici. Recentemente uno studio prospettico randomizzato ha dimostrato un miglioramento dei tassi di risposta, della durata della risposta e della sopravvivenza globale utilizzando una terapia ad alte dosi con supporto di midollo osseo autologo rispetto alla chemioterapia standard. La causa principale del fallimento è la ricaduta e non è chiaro quanti, se del caso, i pazienti vengono curati da questo approccio. Sulla base delle osservazioni sull'efficacia nella malattia di Hodgkin, nel linfoma non Hodgkin e nel carcinoma mammario, è stato sviluppato un approccio che utilizza la chemioterapia sequenziale ad alte dosi nel mieloma multiplo. Questo protocollo testa il regime sequenziale nei pazienti con mieloma multiplo che hanno risposto a un regime chemioterapico a dose standard prima dell'arruolamento. Come originariamente scritto, i pazienti idonei dovevano avere una malattia sensibile.

Il protocollo è stato rivisto nell'agosto 1998 per consentire l'ingresso di pazienti con mieloma di nuova diagnosi che avevano malattia stabile ma non progressiva dopo chemioterapia VAD. I pazienti con mieloma ricorrente dovevano ancora avere una malattia sensibile alla chemioterapia. I pazienti eleggibili devono anche avere un mieloma multiplo patologicamente confermato, nessun precedente trapianto di midollo osseo e una funzionalità d'organo accettabile (polmonare, renale, epatica e cardiaca). La recente revisione del protocollo consente anche l'inserimento nel protocollo di pazienti con insufficienza renale dovuta a mieloma multiplo. Prima di iniziare la terapia ad alte dosi, i pazienti devono sottoporsi a un'anamnesi completa ed esame fisico con lavoro di laboratorio di routine più titoli per HIV, CMV, HSV e VCV: livelli di immunoglobuline, beta-2 microglobulina ed elettroforesi delle proteine ​​sieriche, nonché immunoelettroforesi e midollo osseo aspirati e biopsie. Questi studi sono tutti standard per i pazienti affetti da mieloma multiplo. Tutti i pazienti richiedono il posizionamento di un doppio Human Hickman prima dell'inizio della terapia. Il protocollo è stato originariamente scritto per includere l'irradiazione totale del corpo e Melfalan ad alte dosi come regime preparatorio per i pazienti che non avevano ricevuto in precedenza la radioterapia. I pazienti che non erano eleggibili per trauma cranico hanno ricevuto alte dosi di BCNU più Melfalan. Una revisione ha rimosso il braccio TBI Melphalan dal protocollo dopo che l'analisi di oltre 100 pazienti trattati presso lo Stanford University Medical Center con questo stesso protocollo non ha mostrato alcuna differenza nella sopravvivenza libera da eventi o nella sopravvivenza globale tra il braccio contenente TBI e il solo regime preparativo chemioterapico. Il braccio TBI è stato abbandonato a causa dell'aumento dei costi e della morbilità del trauma cranico e dei problemi di pianificazione e logistica associati. L'altra revisione del protocollo è stata l'inclusione della selezione di cellule staminali CD34 sulle cellule staminali raccolte mediante leucaferesi dopo ciclofosfamide ad alte dosi. Questa modifica si basava sui risultati di uno studio di fase III che ha dimostrato che il grado di contaminazione delle cellule tumorali di queste raccolte di cellule staminali potrebbe essere ridotto di 3-6 log con la selezione delle cellule CD34. Anche la dose di Melfalan è stata aumentata a 200 mg/m2 dopo il completamento di uno studio di incremento della dose a Stanford.