Terapia sekwencyjna w wysokich dawkach i ratowanie autologicznych komórek macierzystych szpiczaka mnogiego

Celem tego badania fazy II jest ocena toksyczności i skuteczności kolejno podawanej chemioterapii w dużych dawkach, po której następuje ratowanie autologicznych komórek macierzystych w leczeniu szpiczaka mnogiego. Szpiczak mnogi jest chorobą wrażliwą na chemioterapię, ale nie można go wyleczyć standardową terapią, a mediana przeżycia wynosi od 2 do 4 lat. Wcześniejsze badania wykazały, że melfalan w zwiększonej dawce może powodować wyższe wskaźniki odpowiedzi i całkowitą remisję u niektórych pacjentów. W ciągu ostatnich kilku lat liczne badania fazy II, w których stosowano chemioterapię w wysokich dawkach lub chemio-radioterapię w dużych dawkach z autologicznym szpikiem lub komórkami macierzystymi krwi obwodowej, wykazały lepsze wskaźniki odpowiedzi i przeżywalności w porównaniu z historycznymi kontrolami. Niedawno prospektywne randomizowane badanie wykazało poprawę wskaźników odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i całkowitego przeżycia z wykorzystaniem terapii wysokodawkowej z autologicznym wsparciem szpiku kostnego w porównaniu ze standardową chemioterapią. Główną przyczyną niepowodzeń jest nawrót i nie jest jasne, ilu, jeśli w ogóle, pacjentów można wyleczyć za pomocą tego podejścia. Na podstawie obserwacji skuteczności w chorobie Hodgkina, chłoniaku nieziarniczym i raku piersi opracowano podejście wykorzystujące sekwencyjną chemioterapię w wysokich dawkach w szpiczaku mnogim. Ten protokół testuje schemat sekwencyjny u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy zareagowali na schemat chemioterapii w standardowej dawce przed włączeniem. Jak pierwotnie napisano, kwalifikujący się pacjenci musieli mieć wrażliwą chorobę.

Protokół został zmieniony w sierpniu 1998 r., aby umożliwić przyjmowanie pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem, u których choroba była stabilna, ale nie postępowała po chemioterapii VAD. Pacjenci ze szpiczakiem nawrotowym nadal musieli mieć chorobę wrażliwą na chemioterapię. Kwalifikujący się pacjenci muszą również mieć patologicznie potwierdzonego szpiczaka mnogiego, brak wcześniejszego przeszczepu szpiku kostnego i akceptowalną czynność narządów (płuc, nerek, wątroby i serca). Niedawna rewizja protokołu umożliwia również wpisanie do protokołu pacjentów z niewydolnością nerek spowodowaną szpiczakiem mnogim. Przed rozpoczęciem leczenia dużymi dawkami pacjenci muszą przejść pełny wywiad i badanie fizykalne z rutynowymi badaniami laboratoryjnymi oraz miana HIV, CMV, HSV i VCV: poziomy immunoglobulin, beta-2-mikroglobulina i elektroforeza białek surowicy, a także immunoelektroforeza i szpik kostny aspiraty i biopsje. Wszystkie te badania są standardowe dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Wszyscy pacjenci wymagają umieszczenia podwójnego Ludzkiego Hickmana przed rozpoczęciem terapii. Protokół został pierwotnie napisany w celu uwzględnienia napromieniania całego ciała i melfalanu w dużych dawkach jako schematu przygotowawczego dla pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniejszej radioterapii. Pacjenci, którzy nie kwalifikowali się do TBI, otrzymywali dużą dawkę BCNU plus melfalan. W rewizji usunięto z protokołu grupę TBI Melphalan po analizie ponad 100 pacjentów leczonych w Centrum Medycznym Uniwersytetu Stanforda według tego samego protokołu, która nie wykazała różnicy w przeżyciu wolnym od zdarzeń lub całkowitym przeżyciu między ramieniem zawierającym TBI a schematem obejmującym wyłącznie chemioterapię preparatywną. Ramię TBI zostało odrzucone ze względu na zwiększone koszty i zachorowalność TBI oraz związane z tym problemy z planowaniem i logistyką. Inną zmianą protokołu było włączenie selekcji komórek macierzystych CD34 do komórek macierzystych zebranych przez leukaferezę po zastosowaniu cyklofosfamidu w dużej dawce. Ta zmiana była oparta na wynikach badania fazy III, które wykazało, że stopień zanieczyszczenia komórkami nowotworowymi tych kolekcji komórek macierzystych można zmniejszyć o 3-6 logarytmów przy selekcji komórek CD34. Dawkę melfalanu zwiększono również do 200 mg/m2 pc. po zakończeniu badania zwiększania dawki w Stanford.