Anti-gp100 Cells Plus ALVAC gp100-vaksine for å behandle avansert melanom

Bakgrunn:

• Vi har konstruert humane perifere blodlymfocytter (PBL) for å uttrykke en T-cellereseptor som gjenkjenner en human leukocyttantigener (HLAA) 0201-begrenset epitop avledet fra gp100-proteinet.
• Vi konstruerte en enkelt retroviral vektor som inneholder både alfa- og uendelig kjeder og kan mediere genetisk overføring av denne T-cellereseptoren (TCR) med høy effektivitet (større enn 30 prosent) uten behov for å utføre noen seleksjon.
• I ko-kulturer med HLA-A 0201 positivt melanom gp100:154-162 utskilte TCR-transduserte T-celler betydelig mengde interferon (IFN) - (men ingen signifikant sekresjon ble observert i kontroll-kokulturer med cellelinjer.

gp100:154-162 TCR-transdusert PBL kunne effektivt drepe -HLA-A 0201 positive svulster. Det var liten eller ingen gjenkjennelse av normale fibroblastceller.

• Denne TCR er over 10 ganger mer reaktiv med melanomceller enn melanomantigenet gjenkjent av T-celler (MART)-1 TCR som medierte tumorregresjon hos to pasienter med metastatisk melanom.
• I denne studien ønsker vi å teste hypotesen vår om at tilsetning av en antitumor-ALVAC-vaksine vil resultere i klinisk tumorregresjon og persistens av de overførte cellene (som tilfellet er i murine modeller).

Mål:

Primære mål:

- Bestem om administrering av anti-gp100:154-162 TCR-konstruerte perifere blodlymfocytter, ALVAC antitumorimmunisering og aldesleukin til pasienter etter et ikke-myeloablativt, men lymfoidt depleterende preparativt regime, vil resultere i klinisk tumorregresjon hos pasienter med metastatisk melanom.

Sekundære mål:

• Bestem in vivo-overlevelsen av TCR-genkonstruerte celler.
• Bestem toksisitetsprofilen til dette behandlingsregimet.
• Bestem om behandlede pasienter utvikler anti-muse-TCR-antistoff.

Kvalifisering:

Pasienter som er HLA-A 0201 positive og 18 år eller eldre må ha:

• metastatisk melanom;
• tidligere mottatt og har vært en ikke-responder på eller gjentatt etter aldesleukin;
• normale verdier for grunnleggende laboratorieverdier.

Pasienter har kanskje ikke:

• samtidige store medisinske sykdommer;
• enhver form for primær eller sekundær immunsvikt;
• alvorlig overfølsomhet overfor noen av midlene brukt i denne studien;
• kontraindikasjoner for høydose aldesleukinadministrasjon.

Design:

• Perifere mononukleære blodceller (PBMC) oppnådd ved leukaferese (ca. 5 ganger 10^9 celler) vil bli dyrket i nærvær av anti-CD3 (OKT3) og aldesleukin for å stimulere T-cellevekst.
• Transduksjon initieres ved eksponering av ca. 10^8 til 5 ganger 10^8 celler for supernatant som inneholder anti-gp100:154-162 TCR retroviral vektor. Disse transduserte cellene vil bli utvidet og testet for deres antitumoraktivitet.
• Så snart konstruerte PBMC er vist å være biologisk aktive i henhold til de strenge kriteriene som er skissert i analysesertifikatet, vil pasienter motta et ikke-myeloablativt, men lymfocytt-depleterende preparativt regime bestående av cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av intravenøs infusjon av ex vivo tumorreaktive, TCR-gentransduserte. PBMC pluss intravenøst ​​(IV) aldesleukin (720 000 IE/kg q8t for maksimalt 15 doser). Omtrent 2 timer før celleinfusjon vil pasienter immuniseres med ALVAC-virus som uttrykker tumorantigenet. ALVAC-immunisering vil bli gjentatt etter 2 uker.
• Pasienter vil gjennomgå fullstendig evaluering av svulsten med fysisk undersøkelse, computertomografi (CT) av brystet, magen og bekkenet og klinisk laboratorieevaluering fire til seks uker etter behandling og deretter månedlig i ca. 3 til 4 måneder eller inntil kriteriene utenfor studien er oppfylt.
• Studien vil bli utført ved hjelp av et fase II optimalt design hvor i utgangspunktet 21 evaluerbare pasienter vil bli registrert. Hvis 0 eller 1 av de 21 pasientene opplever en klinisk respons, vil ingen flere pasienter bli registrert, men hvis 2 eller flere av de første 21 evaluerbare pasientene som er registrert har en klinisk respons, vil akkumuleringen fortsette inntil totalt 41 evaluerbare pasienter er blitt registrert. påmeldt.
• Målet vil være å finne ut om kombinasjonen av høydose aldesleukin, lymfocyttdepletende kjemoterapi, ALVAC-immunisering og anti-gp100:154-162 TCR-genkonstruerte lymfocytter er i stand til å assosieres med en klinisk responsrate som kan utelukke 5 prosent ( p0=0,05) til fordel for en beskjeden 20 prosent partiell respons (PR) pluss fullstendig respons (CR) rate (p1=0,20).