Anti-gp100 Cells Plus ALVAC gp100 Vaccin pour traiter le mélanome avancé

Arrière-plan:

• Nous avons conçu des lymphocytes du sang périphérique humain (PBL) pour exprimer un récepteur de cellule T qui reconnaît un épitope restreint aux antigènes leucocytaires humains (HLAA) 0201 dérivé de la protéine gp100.
• Nous avons construit un seul vecteur rétroviral qui contient à la fois des chaînes alpha et infinies et peut assurer le transfert génétique de ce récepteur des lymphocytes T (TCR) avec une efficacité élevée (supérieure à 30 %) sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une sélection.
• Dans les co-cultures avec le mélanome HLA-A 0201 positif gp100: 154-162, les cellules T transduites par le TCR ont sécrété une quantité significative d'interféron (IFN) - (mais aucune sécrétion significative n'a été observée dans les co-cultures témoins avec des lignées cellulaires.

gp100: 154-162 PBL transduit par TCR pourrait tuer efficacement les tumeurs positives -HLA-A 0201. Il y avait peu ou pas de reconnaissance des cellules fibroblastes normales.

• Ce TCR est plus de 10 fois plus réactif avec les cellules de mélanome que l'antigène de mélanome reconnu par les lymphocytes T (MART)-1 TCR qui a induit la régression tumorale chez deux patients atteints de mélanome métastatique.
• Dans cet essai, nous souhaitons tester notre hypothèse selon laquelle l'ajout d'un vaccin ALVAC anti-tumoral entraînera une régression tumorale clinique et la persistance des cellules transférées (comme c'est le cas dans les modèles murins).

Objectifs:

Objectifs principaux:

-Déterminer si l'administration de lymphocytes du sang périphérique anti-gp100:154-162 TCR, d'une immunisation antitumorale ALVAC et d'aldesleukine à des patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais à déplétion lymphoïde entraînera une régression clinique de la tumeur chez les patients atteints de mélanome métastatique.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la survie in vivo des cellules modifiées par le gène TCR.
• Déterminer le profil de toxicité de ce régime de traitement.
• Déterminer si les patients traités développent des anticorps anti-TCR de souris.

Admissibilité:

Les patients HLA-A 0201 positifs et âgés de 18 ans ou plus doivent avoir :

• mélanome métastatique;
• déjà reçu et n'ayant pas répondu à l'aldesleukine ou récidivé après celle-ci ;
• valeurs normales pour les valeurs de laboratoire de base.

Les patients peuvent ne pas avoir :

• maladies médicales majeures concomitantes ;
• toute forme d'immunodéficience primaire ou secondaire ;
• hypersensibilité sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude ;
• contre-indications à l'administration de fortes doses d'aldesleukine.

Conception:

• Des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) obtenues par leucaphérèse (environ 5 fois 10^9 cellules) seront cultivées en présence d'anti-CD3 (OKT3) et d'aldesleukine afin de stimuler la croissance des lymphocytes T.
• La transduction est initiée par exposition d'approximativement 10^8 à 5 fois 10^8 cellules au surnageant contenant le vecteur rétroviral anti-gp100:154-162 TCR. Ces cellules transduites seront développées et testées pour leur activité anti-tumorale.
• Une fois que les PBMC modifiés sont démontrés comme étant biologiquement actifs selon les critères stricts décrits dans le certificat d'analyse, les patients recevront un régime de préparation non myéloablatif mais épuisant les lymphocytes composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion intraveineuse de réactif tumoral ex vivo, transduit par le gène TCR PBMC plus aldesleukine intraveineuse (IV) (720 000 UI/kg q8h pour un maximum de 15 doses). Environ 2 heures avant la perfusion cellulaire, les patients seront immunisés avec le virus ALVAC exprimant l'antigène tumoral. L'immunisation ALVAC sera répétée à 2 semaines.
• Les patients subiront une évaluation complète de la tumeur avec un examen physique, une tomodensitométrie (TDM) du thorax, de l'abdomen et du bassin et une évaluation en laboratoire clinique quatre à six semaines après le traitement, puis une fois par mois pendant environ 3 à 4 mois ou jusqu'à ce que les critères de l'étude soient remplis.
• L'étude sera menée en utilisant une conception optimale de phase II où initialement 21 patients évaluables seront recrutés. Si 0 ou 1 des 21 patients présentent une réponse clinique, aucun autre patient ne sera inscrit, mais si 2 ou plus des 21 premiers patients évaluables inscrits ont une réponse clinique, l'accumulation se poursuivra jusqu'à ce qu'un total de 41 patients évaluables aient été inclus. inscrit.
• L'objectif sera de déterminer si la combinaison d'une forte dose d'aldesleukine, d'une chimiothérapie par déplétion lymphocytaire, d'une immunisation ALVAC et de lymphocytes modifiés par le gène anti-gp100:154-162 TCR peut être associée à un taux de réponse clinique pouvant exclure 5 % ( p0 = 0,05) en faveur d'un modeste taux de réponse partielle (RP) de 20 % plus réponse complète (RC) (p1 = 0,20).