Anti-gp100 Cells Plus ALVAC gp100-vaccine til behandling af avanceret melanom

Baggrund:

• Vi har konstrueret humane perifere blodlymfocytter (PBL'er) til at udtrykke en T-cellereceptor, der genkender en human leukocytantigener (HLAA) 0201-begrænset epitop afledt af gp100-proteinet.
• Vi konstruerede en enkelt retroviral vektor, der indeholder både alfa- og uendelighedskæder og kan mediere genetisk overførsel af denne T-cellereceptor (TCR) med høj effektivitet (større end 30 procent) uden behov for at udføre nogen selektion.
• I co-kulturer med HLA-A 0201-positivt melanom udskilte gp100:154-162 TCR-transducerede T-celler en betydelig mængde interferon (IFN) - (men ingen signifikant sekretion blev observeret i kontrol-co-kulturer med cellelinjer.

gp100:154-162 TCR-transduceret PBL kunne effektivt dræbe -HLA-A 0201-positive tumorer. Der var ringe eller ingen genkendelse af normale fibroblastceller.

• Denne TCR er over 10 gange mere reaktiv med melanomceller end melanomantigenet genkendt af T-celler (MART)-1 TCR, der medierede tumorregression hos to patienter med metastatisk melanom.
• I dette forsøg vil vi gerne teste vores hypotese om, at tilføjelsen af ​​en antitumor ALVAC-vaccine vil resultere i klinisk tumorregression og persistens af de overførte celler (som det er tilfældet i murine modeller).

Mål:

Primære mål:

- Bestem, om administration af anti-gp100:154-162 TCR-konstruerede perifere blodlymfocytter, ALVAC antitumorimmunisering og aldesleukin til patienter efter en ikke-myeloablativ, men lymfoid-depleterende præparativ kur vil resultere i klinisk tumorregression hos patienter med metastatisk melanom.

Sekundære mål:

• Bestem in vivo-overlevelsen af ​​TCR-gen-konstruerede celler.
• Bestem toksicitetsprofilen for dette behandlingsregime.
• Bestem, om behandlede patienter udvikler anti-muse TCR-antistof.

Berettigelse:

Patienter, der er HLA-A 0201 positive og 18 år eller ældre, skal have:

• metastatisk melanom;
• tidligere modtaget og har været en non-responder på eller gentaget efter aldesleukin;
• normale værdier for grundlæggende laboratorieværdier.

Patienter har muligvis ikke:

• samtidige større medicinske sygdomme;
• enhver form for primær eller sekundær immundefekt;
• svær overfølsomhed over for et hvilket som helst af midlerne anvendt i denne undersøgelse;
• kontraindikationer for høj dosis aldesleukin administration.

Design:

• Perifere mononukleære blodceller (PBMC) opnået ved leukaferese (ca. 5 gange 10^9 celler) vil blive dyrket i nærvær af anti-CD3 (OKT3) og aldesleukin for at stimulere T-cellevækst.
• Transduktion initieres ved eksponering af ca. 10^8 til 5 gange 10^8 celler for supernatant indeholdende anti-gp100:154-162 TCR retroviral vektor. Disse transducerede celler vil blive udvidet og testet for deres antitumoraktivitet.
• Når konstruerede PBMC er påvist at være biologisk aktive i henhold til de strenge kriterier, der er skitseret i analysecertifikatet, vil patienter modtage en ikke-myeloablativ, men lymfocytdepleterende præparativ kur bestående af cyclophosphamid og fludarabin efterfulgt af intravenøs infusion af ex vivo tumorreaktive, TCR-gentransducerede PBMC plus intravenøst ​​(IV) aldesleukin (720.000 IE/kg q8h for maksimalt 15 doser). Ca. 2 timer før celleinfusion vil patienter blive immuniseret med ALVAC-virus, der udtrykker tumorantigenet. ALVAC-immunisering vil blive gentaget efter 2 uger.
• Patienterne vil gennemgå en fuldstændig evaluering af tumor med fysisk undersøgelse, computertomografi (CT) af brystet, maven og bækkenet og klinisk laboratorieevaluering fire til seks uger efter behandlingen og derefter månedligt i ca. 3 til 4 måneder eller indtil kriterierne uden for undersøgelsen er opfyldt.
• Studiet vil blive udført ved hjælp af et fase II optimalt design, hvor i første omgang 21 evaluerbare patienter vil blive indskrevet. Hvis 0 eller 1 af de 21 patienter oplever et klinisk respons, vil der ikke blive indskrevet flere patienter, men hvis 2 eller flere af de første 21 evaluerbare patienter, der er indskrevet har et klinisk respons, vil opkvalificeringen fortsætte indtil i alt 41 evaluerbare patienter er blevet indskrevet.
• Målet vil være at afgøre, om kombinationen af ​​højdosis aldesleukin, lymfocytdepleterende kemoterapi, ALVAC-immunisering og anti-gp100:154-162 TCR-genmanipulerede lymfocytter er i stand til at associeres med en klinisk responsrate, der kan udelukke 5 pct. p0=0,05) til fordel for en beskeden 20 procent partiel respons (PR) plus komplet respons (CR) rate (p1=0,20).