Anti-gp100 Cells Plus ALVAC gp100-vaccin för att behandla avancerad melanom

Bakgrund:

• Vi har konstruerat humana perifera blodlymfocyter (PBL) för att uttrycka en T-cellsreceptor som känner igen en human leukocytantigener (HLAA) 0201-begränsad epitop härledd från gp100-proteinet.
• Vi konstruerade en enda retroviral vektor som innehåller både alfa- och oändlighetskedjor och kan förmedla genetisk överföring av denna T-cellsreceptor (TCR) med hög effektivitet (mer än 30 procent) utan att behöva göra någon selektion.
• I samodlingar med HLA-A 0201 positivt melanom utsöndrade gp100:154-162 TCR-transducerade T-celler signifikant mängd interferon (IFN) - (men ingen signifikant utsöndring observerades i kontrollsamkulturer med cellinjer.

gp100:154-162 TCR-transducerad PBL kunde effektivt döda -HLA-A 0201-positiva tumörer. Det fanns liten eller ingen igenkänning av normala fibroblasterceller.

• Denna TCR är över 10 gånger mer reaktiv med melanomceller än melanomantigenet som känns igen av T-celler (MART)-1 TCR som medierade tumörregression hos två patienter med metastaserande melanom.
• I denna studie skulle vi vilja testa vår hypotes att tillägget av ett antitumör-ALVAC-vaccin kommer att resultera i klinisk tumörregression och beständighet hos de överförda cellerna (som är fallet i murina modeller).

Mål:

Primära mål:

- Bestäm om administrering av anti-gp100:154-162 TCR-konstruerade perifera blodlymfocyter, ALVAC antitumörimmunisering och aldesleukin till patienter som följer en icke-myeloablativ men lymfoidutarmande preparativ regrim kommer att resultera i klinisk tumörregression hos patienter med metastaserande melanom.

Sekundära mål:

• Bestäm in vivo-överlevnaden för TCR-genkonstruerade celler.
• Bestäm toxicitetsprofilen för denna behandlingsregim.
• Bestäm om behandlade patienter utvecklar anti-mus-TCR-antikroppar.

Behörighet:

Patienter som är HLA-A 0201 positiva och 18 år eller äldre måste ha:

• metastaserande melanom;
• tidigare mottagit och har varit en icke-svarare på eller återkommit efter aldesleukin;
• normala värden för grundläggande laboratorievärden.

Patienter kanske inte har:

• samtidiga allvarliga medicinska sjukdomar;
• någon form av primär eller sekundär immunbrist;
• allvarlig överkänslighet mot något av de medel som används i denna studie;
• kontraindikationer för administrering av hög dos aldesleukin.

Design:

• Perifera mononukleära blodceller (PBMC) erhållna genom leukaferes (ungefär 5 gånger 10^9 celler) kommer att odlas i närvaro av anti-CD3 (OKT3) och aldesleukin för att stimulera T-celltillväxt.
• Transduktion initieras genom exponering av cirka 10^8 till 5 gånger 10^8 celler för supernatant innehållande anti-gp100:154-162 TCR retroviral vektor. Dessa transducerade celler kommer att expanderas och testas för deras antitumöraktivitet.
• När konstruerade PBMC har visat sig vara biologiskt aktiva enligt de strikta kriterierna som beskrivs i analyscertifikatet, kommer patienter att få en icke-myeloablativ men lymfocytutarmande preparativ regim bestående av cyklofosfamid och fludarabin följt av intravenös infusion av ex vivo tumörreaktiv, TCR-gentransducerad PBMC plus intravenöst (IV) aldesleukin (720 000 IE/kg q8h för maximalt 15 doser). Cirka 2 timmar före cellinfusion kommer patienter att immuniseras med ALVAC-virus som uttrycker tumörantigenet. ALVAC-immunisering kommer att upprepas efter 2 veckor.
• Patienterna kommer att genomgå fullständig utvärdering av tumören med fysisk undersökning, datortomografi (CT) av bröstet, buken och bäckenet och klinisk laboratorieutvärdering fyra till sex veckor efter behandling och sedan en gång i månaden i cirka 3 till 4 månader eller tills kriterierna utanför studien är uppfyllda.
• Studien kommer att genomföras med en optimal fas II-design där initialt 21 utvärderbara patienter kommer att registreras. Om 0 eller 1 av de 21 patienterna upplever ett kliniskt svar, kommer inga ytterligare patienter att registreras, men om 2 eller fler av de första 21 evaluerbara patienterna har ett kliniskt svar, kommer ackumuleringen att fortsätta tills totalt 41 evaluerbara patienter har blivit inskriven.
• Målet kommer att vara att avgöra om kombinationen av högdos aldesleukin, lymfocytutarmande kemoterapi, ALVAC-immunisering och anti-gp100:154-162 TCR-genmanipulerade lymfocyter kan associeras med en klinisk svarsfrekvens som kan utesluta 5 procent ( p0=0,05) till förmån för en blygsam 20 procent partiell respons (PR) plus fullständig respons (CR) rate (p1=0,20).