Anti-gp100-cellen plus ALVAC gp100-vaccin om gevorderd melanoom te behandelen

Achtergrond:

• We hebben humane perifere bloedlymfocyten (PBL's) ontwikkeld om een ​​T-celreceptor tot expressie te brengen die een humane leukocytenantigenen (HLAA) 0201 beperkt epitoop herkent, afgeleid van het gp100-eiwit.
• We construeerden een enkele retrovirale vector die zowel alfa- als oneindige ketens bevat en die de genetische overdracht van deze T-celreceptor (TCR) met hoge efficiëntie (meer dan 30 procent) kan mediëren zonder enige selectie uit te voeren.
• In co-kweken met HLA-A 0201-positief melanoom gp100:154-162 scheidden TCR-getransduceerde T-cellen een significante hoeveelheid interferon (IFN)- af (maar er werd geen significante secretie waargenomen in controle-co-kweken met cellijnen.

gp100:154-162 TCR-getransduceerde PBL zou op efficiënte wijze -HLA-A 0201-positieve tumoren kunnen doden. Er was weinig of geen herkenning van normale fibroblastcellen.

• Deze TCR is meer dan 10 keer reactiever met melanoomcellen dan het melanoomantigeen herkend door T-cellen (MART)-1 TCR dat tumorregressie medieerde bij twee patiënten met gemetastaseerd melanoom.
• In deze studie willen we onze hypothese testen dat de toevoeging van een anti-tumor ALVAC-vaccin zal resulteren in klinische tumorregressie en persistentie van de overgebrachte cellen (zoals het geval is in muizenmodellen).

Doelstellingen:

Primaire doelen:

-Bepaal of de toediening van anti-gp100:154-162 TCR-gemanipuleerde perifere bloedlymfocyten, ALVAC-antitumorimmunisatie en aldesleukine aan patiënten die een niet-myeloablatief maar lymfoïddepletiepreparatief regime volgen, zal resulteren in klinische tumorregressie bij patiënten met gemetastaseerd melanoom.

Secundaire doelstellingen:

• Bepaal de overleving in vivo van TCR-gen-gemanipuleerde cellen.
• Bepaal het toxiciteitsprofiel van dit behandelingsregime.
• Bepaal of behandelde patiënten anti-muis TCR-antilichaam ontwikkelen.

Geschiktheid:

Patiënten die HLA-A 0201-positief zijn en 18 jaar of ouder zijn, moeten:

• gemetastaseerd melanoom;
• die eerder zijn ontvangen en niet hebben gereageerd op of zijn teruggekomen na aldesleukin;
• normale waarden voor fundamentele laboratoriumwaarden.

Patiënten hebben mogelijk niet:

• gelijktijdige ernstige medische ziekten;
• elke vorm van primaire of secundaire immunodeficiëntie;
• ernstige overgevoeligheid voor een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt;
• contra-indicaties voor toediening van hoge doses aldesleukin.

Ontwerp:

• Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) verkregen door leukaferese (ongeveer 5 keer 10^9 cellen) zullen worden gekweekt in aanwezigheid van anti-CD3 (OKT3) en aldesleukine om T-celgroei te stimuleren.
• Transductie wordt geïnitieerd door blootstelling van ongeveer 10^8 tot 5 maal 10^8 cellen aan supernatant dat de anti-gp100:154-162 TCR retrovirale vector bevat. Deze getransduceerde cellen zullen worden geëxpandeerd en getest op hun antitumoractiviteit.
• Zodra is aangetoond dat gemanipuleerde PBMC biologisch actief zijn volgens de strikte criteria uiteengezet in het analysecertificaat, zullen de patiënten een niet-myeloablatief maar lymfocytenafbrekend preparatief regime krijgen bestaande uit cyclofosfamide en fludarabine, gevolgd door intraveneuze infusie van ex vivo tumorreactief, TCR-gen-getransduceerd PBMC plus intraveneus (IV) aldesleukine (720.000 IE/kg q8h voor maximaal 15 doses). Ongeveer 2 uur voorafgaand aan celinfusie zullen patiënten worden geïmmuniseerd met het ALVAC-virus dat het tumorantigeen tot expressie brengt. ALVAC-immunisatie wordt na 2 weken herhaald.
• Patiënten ondergaan een volledige evaluatie van de tumor met lichamelijk onderzoek, computertomografie (CT) van de borst, buik en bekken en klinische laboratoriumevaluatie vier tot zes weken na de behandeling en vervolgens maandelijks gedurende ongeveer 3 tot 4 maanden of totdat aan de criteria buiten het onderzoek is voldaan.
• De studie zal worden uitgevoerd met behulp van een fase II optimaal ontwerp waarbij in eerste instantie 21 evalueerbare patiënten zullen worden ingeschreven. Als 0 of 1 van de 21 patiënten een klinische respons ervaart, worden er geen nieuwe patiënten meer ingeschreven, maar als 2 of meer van de eerste 21 evalueerbare patiënten die zijn ingeschreven een klinische respons hebben, wordt de opbouw voortgezet tot er in totaal 41 evalueerbare patiënten zijn opgenomen. ingeschreven.
• Het doel zal zijn om te bepalen of de combinatie van hoge dosis aldesleukine, chemotherapie die de lymfocyten afbreekt, ALVAC-immunisatie en anti-gp100:154-162 TCR-gemanipuleerde lymfocyten kan worden geassocieerd met een klinisch responspercentage dat 5 procent kan uitsluiten ( p0=0,05) ten gunste van een bescheiden partiële respons (PR) plus complete respons (CR) van 20 procent (p1=0,20).