Szczepionka anty-gp100 Cells Plus ALVAC gp100 do leczenia zaawansowanego czerniaka

Tło:

• Zaprojektowaliśmy ludzkie limfocyty krwi obwodowej (PBL) do ekspresji receptora komórek T, który rozpoznaje epitop ograniczony do ludzkich antygenów leukocytów (HLAA) 0201, pochodzący z białka gp100.
• Skonstruowaliśmy pojedynczy wektor retrowirusowy, który zawiera zarówno łańcuchy alfa, jak i nieskończoność i może pośredniczyć w transferze genetycznym tego receptora komórek T (TCR) z wysoką wydajnością (ponad 30 procent) bez konieczności przeprowadzania jakiejkolwiek selekcji.
• We wspólnych hodowlach z czerniakiem dodatnim pod względem HLA-A 0201 gp100:154-162 limfocyty T transdukowane TCR wydzielały znaczną ilość interferonu (IFN)-(ale nie obserwowano znaczącego wydzielania w kontrolnych wspólnych hodowlach z liniami komórkowymi.

gp100:154-162 PBL transdukowane TCR mogą skutecznie zabijać nowotwory dodatnie pod względem -HLA-A 0201. Rozpoznanie normalnych komórek fibroblastów było niewielkie lub żadne.

• Ten TCR jest ponad 10 razy bardziej reaktywny z komórkami czerniaka niż antygen czerniaka rozpoznawany przez komórki T (MART)-1 TCR, który pośredniczył w regresji nowotworu u dwóch pacjentów z przerzutowym czerniakiem.
• W tej próbie chcielibyśmy przetestować naszą hipotezę, że dodanie szczepionki przeciwnowotworowej ALVAC spowoduje kliniczną regresję guza i trwałość przeniesionych komórek (jak ma to miejsce w modelach mysich).

Cele:

Główne cele:

-Określić, czy podawanie limfocytów krwi obwodowej anty-gp100:154-162 modyfikowanych metodą TCR, immunizacji przeciwnowotworowej ALVAC i aldesleukiny pacjentom po niemieloablacyjnym, ale niszczącym limfoidach schemacie preparatywnym spowoduje kliniczną regresję guza u pacjentów z czerniakiem przerzutowym.

Cele drugorzędne:

• Określ przeżywalność in vivo komórek modyfikowanych genem TCR.
• Określ profil toksyczności tego schematu leczenia.
• Ustalić, czy leczeni pacjenci wytwarzają przeciwciała przeciw mysiemu TCR.

Uprawnienia:

Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi, którzy są HLA-A 0201 dodatni, muszą mieć:

• czerniak z przerzutami;
• wcześniej otrzymane i nie reagowały na aldesleukinę lub nawracały;
• wartości normalne dla podstawowych wartości laboratoryjnych.

Pacjenci mogą nie mieć:

• współistniejące poważne choroby medyczne;
• jakakolwiek postać pierwotnego lub wtórnego niedoboru odporności;
• ciężka nadwrażliwość na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu;
• przeciwwskazania do podawania dużych dawek aldesleukiny.

Projekt:

• Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) otrzymane metodą leukaferezy (około 5 razy 10^9 komórek) będą hodowane w obecności anty-CD3 (OKT3) i aldesleukiny w celu stymulacji wzrostu limfocytów T.
• Transdukcję inicjuje się przez wystawienie około 10^8 do 5 razy 10^8 komórek na supernatant zawierający wektor retrowirusowy anty-gp100:154-162 TCR. Te transdukowane komórki będą namnażane i badane pod kątem ich aktywności przeciwnowotworowej.
• Po wykazaniu, że zmodyfikowane PBMC są biologicznie aktywne zgodnie ze ścisłymi kryteriami określonymi w certyfikacie analizy, pacjenci otrzymają niemieloablacyjny, ale zmniejszający liczbę limfocytów schemat preparatywny składający się z cyklofosfamidu i fludarabiny, po którym nastąpi dożylna infuzja ex vivo reagującego z nowotworem transdukowanego genu TCR PBMC plus dożylna (IV) aldesleukina (720 000 IU/kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek). Około 2 godziny przed infuzją komórek, pacjenci będą immunizowani wirusem ALVAC eksprymującym antygen nowotworowy. Szczepienie ALVAC zostanie powtórzone po 2 tygodniach.
• Pacjenci zostaną poddani pełnej ocenie guza z badaniem fizykalnym, tomografią komputerową (CT) klatki piersiowej, brzucha i miednicy oraz kliniczną oceną laboratoryjną cztery do sześciu tygodni po leczeniu, a następnie co miesiąc przez około 3 do 4 miesięcy lub do czasu spełnienia kryteriów wyłączenia z badania.
• Badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu optymalnego projektu fazy II, do którego początkowo zostanie włączonych 21 pacjentów podlegających ocenie. Jeśli u 0 lub 1 z 21 pacjentów wystąpi odpowiedź kliniczna, kolejni pacjenci nie zostaną włączeni, ale jeśli odpowiedź kliniczna wystąpi u 2 lub więcej z pierwszych 21 pacjentów kwalifikujących się do oceny, wówczas gromadzenie będzie kontynuowane do momentu uzyskania łącznie 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny. przyjęty.
• Celem będzie ustalenie, czy połączenie wysokich dawek aldesleukiny, chemioterapii zubożającej limfocyty, immunizacji ALVAC i zmodyfikowanych limfocytów anty-gp100:154-162 z genem TCR można powiązać z odsetkiem odpowiedzi klinicznych, który może wykluczyć 5 procent ( p0=0,05) na korzyść skromnego 20-procentowego wskaźnika częściowej odpowiedzi (PR) plus całkowitej odpowiedzi (CR) (p1=0,20).