Anti-gp100 Cells Plus ALVAC gp100 -rokote pitkälle edenneen melanooman hoitoon

Tausta:

• Olemme muokanneet ihmisen perifeerisen veren lymfosyyttejä (PBL:t) ekspressoimaan T-solureseptoria, joka tunnistaa gp100-proteiinista peräisin olevan ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLAA) 0201 rajoitetun epitoopin.
• Rakensimme yhden retrovirusvektorin, joka sisältää sekä alfa- että ääretön ketjut ja joka voi välittää tämän T-solureseptorin (TCR) geneettistä siirtoa korkealla tehokkuudella (yli 30 prosenttia) ilman, että tarvitsee suorittaa mitään valintaa.
• Yhteisviljelmissä HLA-A 0201-positiivisen melanooman kanssa gp100:154-162 TCR-transdusoidut T-solut erittivät merkittävän määrän interferonia (IFN) - mutta merkittävää eritystä ei havaittu kontrolliyhteisviljelmissä solulinjojen kanssa.

gp100:154-162 TCR-transdusoitu PBL voisi tappaa tehokkaasti -HLA-A 0201 -positiivisia kasvaimia. Normaalit fibroblastisolut tunnistettiin vain vähän tai ei ollenkaan.

• Tämä TCR on yli 10 kertaa reaktiivisempi melanoomasolujen kanssa kuin T-solujen (MART)-1 TCR:n tunnistama melanoomaantigeeni, joka välitti kasvaimen regressiota kahdella potilaalla, joilla oli metastaattinen melanooma.
• Tässä tutkimuksessa haluaisimme testata hypoteesiamme, jonka mukaan kasvainten vastaisen ALVAC-rokotteen lisääminen johtaa kliiniseen kasvaimen regressioon ja siirrettyjen solujen pysyvyyteen (kuten on tilanne hiirimalleissa).

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet:

- Selvitä, johtaako anti-gp100:154-162 TCR-muokattujen perifeerisen veren lymfosyyttien, ALVAC-kasvaimen vastaisen immunisoinnin ja aldesleukiinin antaminen potilaille, jotka noudattavat ei-myeloablatiivista, mutta lymfoidisoluja tuhoavaa preparatiivista hoito-ohjelmaa, johtaako tuumorin kliinisen regressio potilailla, joilla on metastaattinen melanooma.

Toissijaiset tavoitteet:

• Määritä TCR-geenimanipuloitujen solujen eloonjääminen in vivo.
• Määritä tämän hoito-ohjelman toksisuusprofiili.
• Selvitä, kehittyykö hoidetuille potilaille anti-hiiri TCR-vasta-ainetta.

Kelpoisuus:

Potilailla, jotka ovat HLA-A 0201-positiivisia ja jotka ovat vähintään 18-vuotiaita, tulee olla:

• metastaattinen melanooma;
• aiemmin saaneet aldesleukiinia ja ne eivät ole reagoineet tai ovat toistuneet sen jälkeen;
• laboratorioarvojen normaaliarvot.

Potilailla ei välttämättä ole:

• samanaikaisesti esiintyvät vakavat lääketieteelliset sairaudet;
• minkä tahansa muodon primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos;
• vakava yliherkkyys jollekin tässä tutkimuksessa käytetylle aineelle;
• vasta-aiheet suurten aldesleukiiniannosten antamiselle.

Design:

• Leukafereesillä saatuja perifeerisen veren mononukleaarisoluja (PBMC) (noin 5 kertaa 10^9 solua) viljellään anti-CD3:n (OKT3) ja aldesleukiinin läsnä ollessa T-solujen kasvun stimuloimiseksi.
• Transduktio aloitetaan altistamalla noin 10^8 - 5 kertaa 10^8 solua supernatantille, joka sisältää anti-gp100:154-162 TCR-retrovirusvektorin. Näitä transdusoituja soluja laajennetaan ja niiden kasvainten vastainen aktiivisuus testataan.
• Kun muokatut PBMC:t on osoitettu olevan biologisesti aktiivisia analyysitodistuksessa esitettyjen tiukkojen kriteerien mukaisesti, potilaat saavat ei-myeloablatiivisen mutta lymfosyyttejä tuhoavan preparatiivisen hoito-ohjelman, joka koostuu syklofosfamidista ja fludarabiinista, minkä jälkeen annetaan suonensisäinen infuusio ex vivo kasvaimeen reagoivaa, TCR-geenillä transdusoitua PBMC plus suonensisäinen (IV) aldesleukiini (720 000 IU/kg q8h, enintään 15 annosta). Noin 2 tuntia ennen soluinfuusiota potilaat immunisoidaan kasvainantigeeniä ilmentävällä ALVAC-viruksella. ALVAC-immunisaatio toistetaan 2 viikon kuluttua.
• Potilaille tehdään täydellinen kasvainarviointi fyysisellä tutkimuksella, rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografialla (CT) ja kliinisen laboratorion arvioinnilla neljästä kuuteen viikkoa hoidon jälkeen ja sitten kuukausittain noin 3-4 kuukauden ajan tai kunnes tutkimuksen lopettamisen kriteerit täyttyvät.
• Tutkimus suoritetaan käyttäen vaiheen II optimaalista suunnittelua, johon otetaan aluksi 21 arvioitavaa potilasta. Jos 0 tai 1 potilaasta 21:stä saa kliinisen vasteen, uusia potilaita ei oteta mukaan, mutta jos 21:stä ensimmäisestä arvioitavasta potilaasta kahdella tai useammalla on kliininen vaste, kartoitus jatkuu, kunnes yhteensä 41 arvioitavaa potilasta on otettu. kirjoilla.
• Tavoitteena on määrittää, voidaanko suuriannoksisen aldesleukiinin, lymfosyyttejä tuhoavan kemoterapian, ALVAC-immunisaation ja anti-gp100:154-162 TCR-geenimanipuloitujen lymfosyyttien yhdistelmä yhdistää kliiniseen vasteprosenttiin, joka sulkee pois 5 prosenttia ( p0 = 0,05) vaatimattoman 20 prosentin osittaisen vasteen (PR) plus täydellisen vasteen (CR) eduksi (p1 = 0,20).