抗 gp100 細胞と ALVAC gp100 ワクチンによる進行性黒色腫の治療
リンパ除去コンディショニングとそれに続く抗gp100:154-162 TCR遺伝子操作リンパ球およびALVACウイルス免疫の注入を使用した転移性黒色腫の第II相研究
バックグラウンド:
- gp100 は、メラノーマ腫瘍でよく見られるタンパク質です。
- メラノーマ患者を治療するために開発された実験手順では、腫瘍を破壊するように設計された抗 gp100 細胞を使用します。 抗 gp100 細胞は、患者自身の腫瘍細胞または血液細胞を使用して実験室で作成されます。
- 治療手順では、プラーク精製カナリア痘ベクター (ALVAC) gp100 と呼ばれるワクチンも使用します。このワクチンは、通常はカナリアに感染し、gp100 遺伝子のコピーを持つように改変されたウイルスから作られます。 ウイルスは哺乳類では複製できないため、人間に病気を引き起こすことはありません。 ワクチンが患者に注射されると、免疫系の細胞が刺激され、抗 gp 100 細胞の効率が高まる可能性があります。
目的:
- 進行性黒色腫患者の治療における抗 gp100 細胞および ALVAC gp100 ワクチンの安全性と有効性を評価すること。
資格:
-標準治療が効果的でない転移性黒色腫の患者。
デザイン:
- 患者は、スキャン、X 線、その他の検査、および白血球除去を受けて、検査治療用の白血球を取得します。
- 患者は、gp100 細胞を受け入れる免疫系を準備するために 7 日間の化学療法を受けます。
- 患者は、ALVAC ワクチン、抗 gp100 細胞、およびインターロイキン-2 (IL-2) (進行性黒色腫の承認済み治療法) を受けます。 抗gp100細胞は、静脈からの注入として与えられる。 ワクチンは、gp100 細胞の注入の直前と 2 週間後に注射として投与されます。 IL-2 は、細胞注入後 5 日間、8 時間ごとに 15 分間の注入として最大 15 回投与されます。
- 退院後、患者は診療所に戻り、健康診断、治療の副作用の確認、臨床検査、および 1 ~ 6 か月ごとのスキャンによる定期的なフォローアップを受けます。
調査の概要
状態
詳細な説明
バックグラウンド:
- 我々は、gp100タンパク質由来のヒト白血球抗原(HLAA)0201制限エピトープを認識するT細胞受容体を発現するように、ヒト末梢血リンパ球(PBL)を設計しました。
- α 鎖と無限鎖の両方を含み、選択を行う必要なく、この T 細胞受容体 (TCR) の遺伝的伝達を高効率 (30% 以上) で媒介できる単一のレトロウイルスベクターを構築しました。
- HLA-A 0201 陽性メラノーマ gp100:154-162 との共培養では、TCR 形質導入 T 細胞はかなりの量のインターフェロン (IFN) を分泌しましたが、細胞株との対照共培養では有意な分泌は観察されませんでした。
gp100:154-162 TCR 形質導入 PBL は、-HLA-A 0201 陽性腫瘍を効率的に殺すことができました。 正常な線維芽細胞の認識はほとんどまたはまったくありませんでした。
- この TCR は、転移性黒色腫の 2 人の患者の腫瘍退縮を媒介した T 細胞 (MART)-1 TCR によって認識される黒色腫抗原よりも、黒色腫細胞に対して 10 倍以上反応性があります。
- この試験では、抗腫瘍 ALVAC ワクチンを追加すると、臨床的な腫瘍の退縮と、移植された細胞の持続性がもたらされるという仮説を検証したいと思います (マウスモデルの場合と同様)。
目的:
主な目的:
- 抗 gp100:154-162 TCR 操作末梢血リンパ球、ALVAC 抗腫瘍免疫、およびアルデスロイキンを骨髄非破壊的であるがリンパ球を枯渇させる準備レジメンに従って患者に投与すると、転移性黒色腫患者の臨床的腫瘍退縮がもたらされるかどうかを判断する。
副次的な目的:
- TCR 遺伝子操作細胞の in vivo 生存率を決定します。
- この治療計画の毒性プロファイルを決定します。
- 治療を受けた患者が抗マウス TCR 抗体を発症するかどうかを判断します。
資格:
HLA-A 0201 陽性で 18 歳以上の患者は、次の条件を満たす必要があります。
- 転移性黒色腫;
- 以前に受け、アルデスロイキンに反応しなかったか再発したことがある;
- 基本的な検査値の正常値。
患者は以下を持っていない可能性があります:
- 同時の主要な医学的疾患;
- あらゆる形態の一次または二次免疫不全;
- この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の過敏症;
- 高用量アルデスロイキン投与の禁忌。
デザイン:
- 白血球除去によって得られた末梢血単核細胞 (PBMC) (約 5 倍の 10^9 細胞) は、T 細胞の増殖を刺激するために、抗 CD3 (OKT3) およびアルデスロイキンの存在下で培養されます。
- トランスダクションは、抗 gp100:154-162 TCR レトロウイルスベクターを含む上清に約 10^8 から 5 倍の 10^8 細胞を曝露することによって開始されます。 これらの形質導入細胞を増殖させ、抗腫瘍活性について試験する。
- 操作された PBMC が分析証明書に概説されている厳格な基準に従って生物学的に活性であることが実証されると、患者はシクロホスファミドとフルダラビンからなる非骨髄破壊的であるがリンパ球を枯渇させる準備レジメンを受け、続いて ex vivo 腫瘍反応性 TCR 遺伝子導入の静脈内注入が行われます。 PBMC と静脈内 (IV) アルデスロイキン (720,000 IU/kg 8 時間毎、最大 15 回の投与)。 細胞注入の約2時間前に、腫瘍抗原を発現するALVACウイルスで患者を免疫する。 ALVAC予防接種は2週間で繰り返されます。
- 患者は、身体検査、胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影(CT)による腫瘍の完全な評価、および治療後4〜6週間の臨床検査評価を受け、その後約3〜4か月間、または研究外の基準が満たされるまで毎月行われます。
- この研究は、最初に21人の評価可能な患者が登録される第II相最適設計を使用して実施されます。 21人の患者のうち0人または1人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の21人の評価可能な患者のうち2人以上が臨床反応を示した場合、合計41人の評価可能な患者が得られるまで発生が続きます。登録しました。
- 目的は、高用量アルデスロイキン、リンパ球枯渇化学療法、ALVAC 免疫、および抗 gp100:154-162 TCR 遺伝子操作リンパ球の組み合わせが、5% を除外できる臨床反応率と関連付けられるかどうかを判断することです ( p0=0.05) であり、部分奏効 (PR) と完全奏効 (CR) の割合がわずか 20% であった (p1=0.20)。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
-選択基準:
- -測定可能な疾患を伴う転移性黒色腫。
- -以前に高用量のインターロイキン-2(IL-2)を投与されていて、反応がなかった(進行性疾患)か再発した。
- -国立がん研究所(NCI)の病理学研究所によってレビューされる免疫組織化学(IHC)によるgp100陽性。
- 腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) 細胞は、他の手術ブランチのプロトコルでは治療できません。
- 18 歳以上。
- 恒久的な委任状に署名する意思がある。
- インフォームド コンセント ドキュメントを理解し、署名できる。
- -Eastern Oncology Oncology Group(ECOG)0または1の臨床成績ステータス。
- 3か月以上の平均余命。
- 両方の性別の患者は、準備療法を受けてから 4 か月間、避妊を実践する意思がなければなりません。
- ヒト白血球抗原 (HLA-A) 0201 陽性である必要があります。
血清学:
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫システムに依存します。 HIV 血清反応陽性の患者は、免疫能力が低下している可能性があり、そのため実験的治療に対する反応が鈍くなり、その毒性の影響を受けやすくなります。)
- 抗原陰性でない限り、B型肝炎抗原およびC型肝炎抗体に対する血清反応陰性。
血液学:
- 好中球の絶対数が 1000/mm^3 を超える。
- 白血球 (WBC) (3000/mm^3 以上)。
- 血小板数が 100,000/mm^3 を超える。
- 8.0 g/dl を超えるヘモグロビン。
化学
- -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が正常上限の2.5倍以下。
- -血清クレアチニンが1.6 mg / dl以下。
- 総ビリルビンが 2.0 mg/dl 以下であること。ただし、総ビリルビンが 3.0 mg/dl 未満でなければならないギルバート症候群の患者を除く。
- 出産の可能性のある女性は、準備化学療法が胎児に及ぼす危険な影響の可能性があるため、妊娠検査で陰性でなければなりません。
- 患者が準備レジメンを受ける時点で、以前の全身療法から 4 週間以上経過している必要があり、患者の毒性はグレード 1 以下に回復している必要があります (脱毛症や白斑などの毒性を除く)。
- 抗体レベルを低下させるには、前回の MDX-010 治療から 6 週間が経過している必要があり、以前に MDX-010 またはチシリムマブを投与された患者は、正常な結腸生検を伴う正常な結腸内視鏡検査を受ける必要があります。
除外基準:
- 予備化学療法が胎児または乳児に与える潜在的な危険な影響のために、妊娠中または授乳中の出産の可能性のある女性。
- 活動性の全身感染症、凝固障害または心血管系、呼吸器系または免疫系のその他の主要な医学的疾患、心筋梗塞、心不整脈、閉塞性または拘束性肺疾患。
- あらゆる形態の原発性免疫不全(重症複合免疫不全症など)。
- 進行中の日和見感染症 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫システムに依存します。 免疫能力が低下している患者は、実験的治療に対する反応が鈍く、その毒性の影響を受けやすい可能性があります)。
- 全身ステロイド療法。
- -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏反応の病歴。
- 冠動脈血行再建術の病歴。
以下の患者の左室駆出率 (LVEF) が 45% 未満であることが記録されています。
- -臨床的に重大な心房および/または心室不整脈を含むがこれらに限定されない:心房細動、心室頻脈、2度または3度の心臓ブロック。
- 年齢は60歳以上。
記録された 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) は、以下の患者で予測される 60% 以下です。
- タバコの喫煙歴が長い(過去 2 年間で年間 20 箱以上)。
- 呼吸困難の症状.
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:ALVAC プラス anti-gp100:154-162 TCR PBL + HD IL-2
ALVAC + 抗 gp100:154-162 T 細胞受容体 (TCR) 末梢血リンパ球 (PBL) + 高用量 (HD) インターロイキン-2 (IL-2): 細胞注入の 2 時間前に ALVAC ワクチン 患者は 0.5 ml を含むワクチンを受け取ります。 10^7 細胞培養感染量 50% (CCID50) の目標用量 (各四肢の皮下に約 10^6.4 から 107.9/mL の範囲の gp100 ALVAC ウイルス (合計 4 x 10^7 CCID50/2mL. 14日目もこれを繰り返す。 Aldesleukin (IL2、Proleukin、Recombinant human interleukin 2) - 720,000 IU/kg を 8 時間ごとに 15 分かけて静脈内投与、細胞注入の 24 時間以内に開始し、最大 5 日間継続 (最大 15 回の投与) |
60 mg/kg 1 日 x 2 日間、250 ml デキストロース 5% 水溶液 (D5W) をメスナ 15 mg/kg 1 日 x 2 日間、1 時間かけて静脈内投与
他の名前:
25 mg/m^2 日の静脈内ピギーバックを 30 分かけて 5 日間
他の名前:
720,000 IU/kg を 8 時間 (+/- 1 時間) ごとに 15 分以上、最大 5 日間静脈内投与。
他の名前:
Gp100 ALVAC ウイルスの 10^7 CCID50 (約 10^6,4 から 10^7,9/mL の範囲) の目標用量を含む 0.5 ml (合計 4 x 10^7 CCID50/ 2mL)
他の名前:
3 x 10^11 anti-gp100:154-162 TCR 操作による PBL の静脈内注入。
最小で約 5 x 10^8 セルが与えられます。
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床腫瘍退縮(CRまたはPR)を発症した転移性黒色腫の参加者の数
時間枠:治療後 4 ~ 6 週間、その後は毎月、約 3 ~ 4 か月間、または研究を中止する基準が満たされるまで
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臨床腫瘍反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) v.1.0 によって評価されます。
基準。
完全奏効 (CR) は、すべての標的病変の消失です。
部分奏効 (PR) は、ベースラインの最長直径 (LD) の合計を基準として、病変が 30% 減少することです。
RECIST 基準の詳細については、プロトコル リンク モジュールを参照してください。
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治療後 4 ~ 6 週間、その後は毎月、約 3 ~ 4 か月間、または研究を中止する基準が満たされるまで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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T細胞受容体(TCR)遺伝子操作細胞のインビボ生存率を持つ参加者の数。
時間枠:1ヶ月
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T細胞受容体(TCR)およびベクターの存在は、確立されたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術を使用して、末梢血単核細胞(PBMC)サンプルで定量化されます。
これは、注入された細胞に由来するリンパ球の in vivo 生存を推定するためのデータを提供します。
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1ヶ月
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有害事象のある参加者の数
時間枠:18.5ヶ月
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有害事象のある参加者の数は次のとおりです。
有害事象の詳細なリストについては、有害事象モジュールを参照してください。
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18.5ヶ月
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抗マウス T 細胞受容体 (TCR) 抗体を開発した参加者の数
時間枠:1ヶ月
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患者から血液サンプルを採取し、検査室で免疫学的検査を実施して、抗gp100細胞の一部であるマウスT細胞受容体に対する抗体を患者が生成しているかどうかを判定します。
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1ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Steven A Rosenberg, M.D.、National Cancer Institute, National Institutes of Health
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Walter EA, Greenberg PD, Gilbert MJ, Finch RJ, Watanabe KS, Thomas ED, Riddell SR. Reconstitution of cellular immunity against cytomegalovirus in recipients of allogeneic bone marrow by transfer of T-cell clones from the donor. N Engl J Med. 1995 Oct 19;333(16):1038-44. doi: 10.1056/NEJM199510193331603.
- Kawakami Y, Eliyahu S, Delgado CH, Robbins PF, Rivoltini L, Topalian SL, Miki T, Rosenberg SA. Cloning of the gene coding for a shared human melanoma antigen recognized by autologous T cells infiltrating into tumor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26;91(9):3515-9. doi: 10.1073/pnas.91.9.3515.
- Kawakami Y, Eliyahu S, Sakaguchi K, Robbins PF, Rivoltini L, Yannelli JR, Appella E, Rosenberg SA. Identification of the immunodominant peptides of the MART-1 human melanoma antigen recognized by the majority of HLA-A2-restricted tumor infiltrating lymphocytes. J Exp Med. 1994 Jul 1;180(1):347-52. doi: 10.1084/jem.180.1.347.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 080055
- 08-C-0055
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