진행성 흑색종 치료를 위한 항-gp100 세포 플러스 ALVAC gp100 백신

배경:

• 우리는 gp100 단백질에서 파생된 인간 백혈구 항원(HLAA) 0201 제한 에피토프를 인식하는 T 세포 수용체를 발현하도록 인간 말초 혈액 림프구(PBL)를 조작했습니다.
• 우리는 알파 사슬과 무한 사슬을 모두 포함하고 선택을 수행할 필요 없이 고효율(30% 이상)로 이 T 세포 수용체(TCR)의 유전적 전달을 매개할 수 있는 단일 레트로바이러스 벡터를 구성했습니다.
• HLA-A 0201 양성 흑색종 gp100:154-162 TCR 형질도입 T 세포와의 공동 배양에서 상당한 양의 인터페론(IFN)-을 분비했습니다(그러나 세포주와의 대조군 공동 배양에서는 유의한 분비가 관찰되지 않았습니다.

gp100:154-162 TCR 형질도입된 PBL은 -HLA-A 0201 양성 종양을 효율적으로 죽일 수 있습니다. 정상 섬유아세포 세포에 대한 인식이 거의 또는 전혀 없었습니다.

• 이 TCR은 전이성 흑색종 환자 2명에서 종양 퇴행을 매개한 T-세포(MART)-1 TCR에 의해 인식되는 흑색종 항원보다 흑색종 세포에 대해 10배 이상 더 반응합니다.
• 이 시험에서 우리는 항종양 ALVAC 백신을 추가하면 임상적 종양 퇴행 및 이식된 세포의 지속성(쥐 모델의 경우와 같이)이 발생할 것이라는 가설을 테스트하고 싶습니다.

목표:

주요 목표:

-항gp100:154-162 TCR 조작 말초 혈액 림프구, ALVAC 항종양 면역 및 알데스루킨을 골수 절제가 아닌 림프구 고갈 준비 요법을 따르는 환자에게 투여하면 전이성 흑색종 환자에서 임상적 종양 퇴행이 발생할지 여부를 결정합니다.

보조 목표:

• TCR 유전자 조작 세포의 생체 내 생존을 결정합니다.
• 이 치료 요법의 독성 프로필을 결정합니다.
• 치료받은 환자가 항마우스 TCR 항체를 개발하는지 확인합니다.

적임:

HLA-A 0201 양성이고 18세 이상인 환자는 다음이 있어야 합니다.

• 전이성 흑색종;
• 이전에 알데스류킨을 받았고 비반응자이거나 알데스류킨 후에 재발함;
• 기본 실험실 값에 대한 정상 값.

환자는 다음이 없을 수 있습니다.

• 동시 주요 의학적 질병;
• 모든 형태의 1차 또는 2차 면역결핍;
• 본 연구에 사용된 임의의 약제에 대한 중증 과민성;
• 고용량 알데스류킨 투여에 대한 금기.

설계:

• 백혈구 성분채집술로 얻은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)(10^9 세포의 약 5배)는 T 세포 성장을 자극하기 위해 항-CD3(OKT3) 및 알데스류킨의 존재 하에서 배양됩니다.
• 변환은 anti-gp100:154-162 TCR 레트로바이러스 벡터를 포함하는 상청액에 약 10^8 ~ 5배 10^8 세포를 노출시켜 시작됩니다. 이러한 형질도입된 세포는 확장되고 항종양 활성에 대해 테스트될 것입니다.
• 조작된 PBMC가 분석 증명서에 설명된 엄격한 기준에 따라 생물학적으로 활성이 있는 것으로 입증되면 환자는 사이클로포스파미드와 플루다라빈으로 구성된 비골수 파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 체외 종양 반응성, TCR 유전자 변환된 약물을 정맥 주사합니다. PBMC + 정맥주사(IV) 알데스류킨(720,000 IU/kg q8h, 최대 15회 용량). 세포 주입 약 2시간 전에 환자는 종양 항원을 발현하는 ALVAC 바이러스로 면역화됩니다. ALVAC 면역화는 2주에 반복됩니다.
• 환자는 신체 검사, 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층촬영(CT) 및 치료 후 4~6주 후 임상 실험실 평가를 통해 종양에 대한 완전한 평가를 받게 되며, 이후 약 3~4개월 동안 또는 연구 외 기준이 충족될 때까지 매달 진행됩니다.
• 이 연구는 처음에 21명의 평가 가능한 환자가 등록되는 2상 최적 설계를 사용하여 수행될 것입니다. 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 추가 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 보이는 경우 누적은 총 41명의 평가 가능한 환자가 완료될 때까지 계속됩니다. 등록했습니다.
• 목적은 고용량 알데스루킨, 림프구 고갈 화학요법, ALVAC 면역 및 항-gp100:154-162 TCR 유전자 조작 림프구의 조합이 5%를 배제할 수 있는 임상 반응률과 연관될 수 있는지를 결정하는 것입니다. p0=0.05), 완만한 20% 부분 반응(PR) + 완전 반응(CR) 비율(p1=0.20)에 찬성합니다.