Вакцина Anti-gp100 Cells Plus ALVAC gp100 для лечения прогрессирующей меланомы

Фон:

• Мы сконструировали лимфоциты периферической крови человека (PBL) для экспрессии Т-клеточного рецептора, который распознает рестриктированный эпитоп человеческих лейкоцитарных антигенов (HLAA) 0201, полученный из белка gp100.
• Мы сконструировали единственный ретровирусный вектор, который содержит как альфа-, так и бесконечные цепи и может опосредовать генетический перенос этого Т-клеточного рецептора (TCR) с высокой эффективностью (более 30 процентов) без необходимости проведения какой-либо селекции.
• В кокультурах с HLA-A 0201-положительной меланомой gp100:154-162 Т-клетки, трансдуцированные TCR, секретировали значительное количество интерферона (IFN)- (но в контрольных кокультурах с клеточными линиями значительной секреции не наблюдалось.

gp100:154-162 PBL, трансдуцированные TCR, могут эффективно уничтожать -HLA-A 0201-положительные опухоли. Распознавание нормальных клеток фибробластов было незначительным или отсутствовало вообще.

• Этот TCR более чем в 10 раз более реактивен с клетками меланомы, чем антиген меланомы, распознаваемый T-клетками (MART)-1 TCR, который опосредовал регрессию опухоли у двух пациентов с метастатической меланомой.
• В этом испытании мы хотели бы проверить нашу гипотезу о том, что добавление противоопухолевой вакцины ALVAC приведет к клинической регрессии опухоли и сохранению перенесенных клеток (как в случае с мышиными моделями).

Цели:

Основные цели:

-Определить, приведет ли введение анти-gp100:154-162 TCR-инженерных лимфоцитов периферической крови, противоопухолевой иммунизации ALVAC и альдеслейкина пациентам после немиелоаблативного, но лимфоидного подготовительного режима к клинической регрессии опухоли у пациентов с метастатической меланомой.

Второстепенные цели:

• Определить выживаемость клеток с генной инженерией TCR in vivo.
• Определите профиль токсичности этой схемы лечения.
• Определите, разовьются ли у пролеченных пациентов антитела против мышиного TCR.

Право на участие:

Пациенты с положительным результатом на HLA-A 0201 в возрасте 18 лет и старше должны иметь:

• метастатическая меланома;
• ранее получали и не реагировали на альдеслейкин или рецидивировали после него;
• нормальные значения основных лабораторных показателей.

У пациентов может отсутствовать:

• сопутствующие серьезные медицинские заболевания;
• любая форма первичного или вторичного иммунодефицита;
• тяжелая гиперчувствительность к любому из агентов, используемых в этом исследовании;
• противопоказания для введения высоких доз альдеслейкина.

Дизайн:

• Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), полученные с помощью лейкафереза ​​(приблизительно 5 раз по 10^9 клеток), будут культивировать в присутствии анти-CD3 (OKT3) и альдеслейкина для стимуляции роста Т-клеток.
• Трансдукция инициируется путем воздействия примерно от 10 8 до 5 х 10 8 клеток на супернатант, содержащий ретровирусный вектор против gp100:154-162 TCR. Эти трансдуцированные клетки будут размножены и проверены на их противоопухолевую активность.
• После подтверждения биологической активности сконструированных РВМС в соответствии со строгими критериями, изложенными в Сертификате анализа, пациенты будут получать немиелоаблативную, но истощающую лимфоциты препаративную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным вливанием опухолереактивного ex vivo, трансдуцированного геном TCR. РВМС плюс внутривенный (в/в) альдеслейкин (720 000 МЕ/кг каждые 8 ​​часов, максимум 15 доз). Приблизительно за 2 часа до инфузии клеток пациентов иммунизируют вирусом ALVAC, экспрессирующим опухолевый антиген. Иммунизация ALVAC будет повторена через 2 недели.
• Пациенты проходят полную оценку опухоли с физическим осмотром, компьютерной томографией (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза и клинико-лабораторным обследованием через четыре-шесть недель после лечения, а затем ежемесячно в течение примерно 3-4 месяцев или до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.
• Исследование будет проводиться с использованием оптимального дизайна фазы II, в который первоначально будет включен 21 поддающийся оценке пациент. Если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не будут зачислены, но если у 2 или более из первых 21 зарегистрированных пациентов, поддающихся оценке, будет клинический ответ, то набор будет продолжаться до тех пор, пока не будет в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент. зачислен.
• Цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли комбинация высокой дозы альдеслейкина, химиотерапии, истощающей лимфоциты, иммунизации ALVAC и анти-gp100:154-162 TCR-генных лимфоцитов, быть связана с частотой клинического ответа, которая может исключить 5 процентов ( p0 = 0,05) в пользу скромного 20-процентного частичного ответа (PR) плюс частота полного ответа (CR) (p1 = 0,20).