Anti-gp100 Cells Plus ALVAC gp100 vakcína k léčbě pokročilého melanomu

Pozadí:

• Zkonstruovali jsme lidské lymfocyty periferní krve (PBL) tak, aby exprimovaly receptor T-buněk, který rozpoznává epitop omezený na lidské leukocytární antigeny (HLAA) 0201 odvozený z proteinu gp100.
• Zkonstruovali jsme jediný retrovirový vektor, který obsahuje jak alfa, tak nekonečné řetězce a dokáže zprostředkovat genetický přenos tohoto T buněčného receptoru (TCR) s vysokou účinností (větší než 30 procent) bez nutnosti provádět jakoukoliv selekci.
• Ve společných kulturách s HLA-A 0201 pozitivním melanomem gp100:154-162 TCR transdukované T buňky secernovaly významné množství interferonu (IFN) (ale žádná významná sekrece nebyla pozorována v kontrolních společných kulturách s buněčnými liniemi.

gp100:154-162 TCR transdukovaný PBL by mohl účinně zabíjet -HLA-A 0201 pozitivní nádory. Došlo k malému nebo žádnému rozpoznání normálních fibroblastových buněk.

• Tento TCR je více než 10krát reaktivnější s melanomovými buňkami než melanomový antigen rozpoznávaný T-buňkami (MART)-1 TCR, který zprostředkoval regresi nádoru u dvou pacientů s metastatickým melanomem.
• V této studii bychom chtěli otestovat naši hypotézu, že přidání protinádorové vakcíny ALVAC povede ke klinické regresi nádoru a perzistenci přenesených buněk (jako je tomu u myších modelů).

Cíle:

Primární cíle:

-Určit, zda podávání anti-gp100:154-162 TCR upravených lymfocytů periferní krve, protinádorová imunizace ALVAC a aldesleukin pacientům po nemyeloablativním, ale lymfoidní depleci preparativním režimu, povede ke klinické regresi nádoru u pacientů s metastatickým melanomem.

Sekundární cíle:

• Určete in vivo přežití buněk vytvořených genem TCR.
• Určete profil toxicity tohoto léčebného režimu.
• Zjistěte, zda se u léčených pacientů vyvinou protilátky proti myšímu TCR.

Způsobilost:

Pacienti, kteří jsou pozitivní na HLA-A 0201 a jsou starší 18 let, musí mít:

• metastatický melanom;
• dříve dostávaly a nereagovaly na aldesleukin nebo se po něm opakovaly;
• normální hodnoty pro základní laboratorní hodnoty.

Pacienti nemusí mít:

• souběžná hlavní zdravotní onemocnění;
• jakákoli forma primární nebo sekundární imunodeficience;
• těžká přecitlivělost na kteroukoli z látek použitých v této studii;
• kontraindikace pro podávání vysokých dávek aldesleukinu.

Design:

• Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) získané leukaferézou (přibližně 5krát 10^9 buněk) budou kultivovány v přítomnosti anti-CD3 (OKT3) a aldesleukinu za účelem stimulace růstu T-buněk.
• Transdukce je zahájena expozicí přibližně 10^8 až 5krát 10^8 buněk supernatantu obsahujícímu retrovirový vektor anti-gpl00:154-162 TCR. Tyto transdukované buňky budou expandovány a testovány na jejich protinádorovou aktivitu.
• Jakmile se prokáže, že uměle vytvořené PBMC jsou biologicky aktivní podle přísných kritérií uvedených v Certifikátu analýzy, pacienti dostanou nemyeloablativní, ale lymfocyty depleční přípravný režim sestávající z cyklofosfamidu a fludarabinu s následnou intravenózní infuzí ex vivo nádorově reaktivního, transdukovaného TCR genem. PBMC plus intravenózní (IV) aldesleukin (720 000 IU/kg každých 8 hodin pro maximálně 15 dávek). Přibližně 2 hodiny před infuzí buněk budou pacienti imunizováni virem ALVAC exprimujícím nádorový antigen. ALVAC imunizace bude opakována po 2 týdnech.
• Pacienti podstoupí kompletní hodnocení nádoru fyzikálním vyšetřením, počítačovou tomografií (CT) hrudníku, břicha a pánve a klinickým laboratorním hodnocením čtyři až šest týdnů po léčbě a poté měsíčně po dobu přibližně 3 až 4 měsíců nebo dokud nebudou splněna kritéria mimo studii.
• Studie bude provedena s použitím optimálního designu fáze II, do kterého bude zpočátku zařazeno 21 hodnotitelných pacientů. Pokud 0 nebo 1 z 21 pacientů zaznamená klinickou odpověď, pak nebudou zařazeni žádní další pacienti, ale pokud 2 nebo více z prvních 21 zařazených hodnotitelných pacientů bude mít klinickou odpověď, bude načítání pokračovat, dokud nebude celkem 41 hodnotitelných pacientů. zapsáno.
• Cílem bude určit, zda je kombinace vysoké dávky aldesleukinu, chemoterapie depleční lymfocytů, imunizace ALVAC a lymfocytů upravených genem TCR anti-gp100:154-162 schopna být spojena s mírou klinické odpovědi, která může vyloučit 5 procent ( p0=0,05) ve prospěch mírné 20% částečné odpovědi (PR) plus úplné odpovědi (CR) (p1=0,20).