Oral glyserol og høydose rektal paracetamol for å forbedre prognosen for bakteriell meningitt i barndommen (GLYIP)

Bakteriell meningitt (BM) er en viktig årsak til sykelighet og død i utviklingsland. Hib- og pneumokokkkonjugatvaksiner har potensial til å forhindre hjernehinnebetennelse, men ingen av vaksinene er tilgjengelige i mange land med begrensede ressurser. Nye (og dyre) antimikrobielle midler har gjort lite for å forbedre prognosen. En bakgrunn med HIV-infeksjon i mange deler av verden bidrar til den dystre prognosen for BM i barndommen. Adjuvant deksametason har fått mye oppmerksomhet, på grunn av dets effekter i å dempe vertens inflammatoriske respons i barndoms BM. Imidlertid har liten eller ingen klinisk fordel blitt observert i flere studier. Viktigst av alt, den første tilstrekkelig drevne studien i Malawi fant ingen fordel i det hele tatt. En annen tilstrekkelig kraftig (N=654) studie på BM fra barndom, nylig fullført i Latin-Amerika, viste liten fordel med deksametason selv ved Hib-meningitt, men viste fordel av adjuvant oral glyserol.

Det er ikke kjent hvordan glyserol virker, og det er sannsynligvis mer enn én mekanisme. En tredjedel av barn med bakteriell meningitt lider av betydelig redusert cerebral blodstrøm forårsaket av intrakranielt ødem. Glyserol øker serumosmolaliteten litt, og denne lille endringen kan forbedre reologien og forbedre cerebral sirkulasjon, kanskje ved å øke perfusjonstrykket. Dermed forbedres ekstravaskularisering av vann og skjult hypovolemi. Osmotisk diurese er av mindre betydning, fordi urinproduksjonen ikke øker med disse dosene (6 ml/kg/dag) glyserol. En gradient mellom kroppsrommene vil kreve en intakt eller nesten intakt blodhjernebarriere (BBB), og det er ikke tilfellet i BM. Glyserol er også en renser for frie oksygenradikaler. Denne aktiviteten kan lindre betennelsen som er karakteristisk for BM.

Paracetamol brukes mye som et febernedsettende, smertestillende og antiinflammatorisk middel. Det er effektivt, trygt, billig og tilgjengelig som sirup, tablett, stikkpille og injeksjon; det passer alle aldre. Effekten er doseavhengig. Det er svært få kontraindikasjoner, f.eks. allergi. Mekanismene er ikke godt forstått, men NSAIDs demper andre inflammatoriske reaksjoner enn de som medieres av hemming av arakidonsyremetabolismen. Det er forskjeller mellom paracetamol og andre NSAIDs: paracetamol hemmer de sentralt plasserte COX 3- og NMDA-reseptorene, andre NSAIDs hemmer COX 2-reseptorer i periferien. Disse mekanismene kan delvis forklare de ulike resultatene i pasientutfall. I en retrospektiv analyse av 809 voksne pasienter med bakteriemi i Finland, hadde de som fikk paracetamol en bedre overlevelse enn de som ble behandlet med andre NSAIDs eller salisylat.

En prospektiv klinisk studie på barndoms BM der verdien av glyserol vurderes og potensialet til paracetamol undersøkes er berettiget. Begge adjuvansene har som mål å forbedre den dårlige prognosen for denne sykdommen.

Mål

En prospektiv, randomisert og dobbeltblind klinisk studie som bruker et to-til-to-faktordesign for å svare på to spørsmål:

1. Kan prognosen for barndoms BM forbedres ved å gi adjuvant oral glyserol?
2. Kan resultatet forbedres ytterligere ved store doser rektal paracetamol?

De primære endepunktene er:

1. død,
2. alvorlige nevrologiske følgetilstander ved utskrivning
3. post meningitt, alvorlig, sensorinevralt hørselstap ved utskrivning fra sykehus.

Ulike pasientkarakteristikker tas i betraktning som kovariater, f.eks. alvorlighetsgrad av sykdom, alder, etiologisk agens, hemoglobinnivå, HIV-status og tilstedeværelse av malaria-konfeksjon.

De sekundære endepunktene er

1. audiologiske eller nevrologiske følgetilstander (i henhold til Denver-II utviklingsscreeningstest).