Пероральный глицерин и высокие дозы ректального парацетамола улучшают прогноз детского бактериального менингита (GLYIP)

Бактериальный менингит (БМ) является основной причиной заболеваемости и смертности в развивающихся странах. Hib- и пневмококковая конъюгированная вакцина могут предотвратить менингит, но ни одна из вакцин недоступна во многих странах с ограниченными ресурсами. Новые (и дорогие) противомикробные препараты мало что сделали для улучшения прогноза. Фон ВИЧ-инфекции во многих частях мира усугубляет мрачный прогноз детского БМ. Адъювантный дексаметазон привлек большое внимание из-за его эффектов в подавлении воспалительной реакции хозяина при БМ у детей. Тем не менее, в нескольких исследованиях наблюдалась небольшая клиническая польза или ее отсутствие. Что наиболее важно, первое достаточно мощное исследование в Малави вообще не дало никаких результатов. Другое достаточно мощное (N = 654) исследование БМ у детей, недавно завершенное в Латинской Америке, показало небольшую пользу от дексаметазона даже при менингите, вызванном Hib, но показало пользу от перорального адъювантного глицерина.

Неизвестно, как работает глицерин, и, вероятно, существует более одного механизма. Треть детей с бактериальным менингитом страдает от значительного снижения мозгового кровотока, вызванного внутричерепным отеком. Глицерин слегка увеличивает осмоляльность сыворотки, и это небольшое изменение может улучшить реологические свойства и усилить мозговое кровообращение, возможно, за счет повышения перфузионного давления. Таким образом, улучшается экстраваскуляризация воды и скрытая гиповолемия. Осмотический диурез имеет меньшее значение, поскольку диурез не увеличивается при этих дозах (6 мл/кг/день) глицерина. Градиент между отделами тела требует интактного или почти интактного гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а при БМ это не так. Глицерин также является поглотителем свободных радикалов кислорода. Эта активность может облегчить воспаление, характерное для БМ.

Парацетамол широко используется как жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное средство. Он эффективен, безопасен, недорог и доступен в виде сиропа, таблеток, суппозиториев и инъекций; он подходит для всех возрастов. Эффект зависит от дозы. Противопоказаний очень мало, например аллергия. Механизмы не совсем понятны, но НПВП ослабляют воспалительные реакции, кроме тех, которые опосредованы ингибированием метаболизма арахидоновой кислоты. Существуют различия между парацетамолом и другими НПВП: парацетамол ингибирует центрально расположенные рецепторы ЦОГ 3 и NMDA, другие НПВП ингибируют рецепторы ЦОГ 2 на периферии. Эти механизмы могут частично объяснить различные результаты в исходе лечения пациентов. В ретроспективном анализе 809 взрослых пациентов с бактериемией в Финляндии у тех, кто получал парацетамол, была лучшая выживаемость, чем у тех, кто лечился другими НПВП или салицилатом.

Проспективное клиническое исследование детского БМ, в котором рассматривается ценность глицерина и изучается потенциал парацетамола, является оправданным. Оба адъюванта направлены на улучшение неблагоприятного прогноза этого заболевания.

Цели

Проспективное, рандомизированное и двойное слепое клиническое исследование с использованием факторного плана «два на два» для ответа на два вопроса:

1. Можно ли улучшить прогноз детского БМ, назначая перорально адъювантную терапию глицерином?
2. Можно ли дополнительно улучшить результат с помощью больших доз ректального парацетамола?

Первичными конечными точками являются:

1. смерть,
2. тяжелые неврологические последствия при выписке
3. постменингит, тяжелая нейросенсорная тугоухость при выписке из больницы.

В качестве ковариантов учитываются различные характеристики пациентов, например, тяжесть заболевания, возраст, этиологический фактор, уровень гемоглобина, ВИЧ-статус и наличие сопутствующей малярийной инфекции.

Вторичными конечными точками являются

1. слуховые или неврологические последствия (согласно скрининговому тесту развития Denver-II).