Perorální glycerol a vysoké dávky rektálního paracetamolu ke zlepšení prognózy dětské bakteriální meningitidy (GLYIP)

Bakteriální meningitida (BM) je hlavní příčinou nemocnosti a úmrtí v rozvojovém světě. Hib a pneumokokové konjugované vakcíny mají potenciál zabránit meningitidě, ale žádná vakcína není dostupná v mnoha zemích s omezenými zdroji. Nová (a drahá) antimikrobiální činidla pro zlepšení prognózy udělala jen málo. Pozadí infekce HIV v mnoha částech světa přispívá k ponuré prognóze dětské BM. Adjuvantní dexamethason si získal velkou pozornost kvůli svým účinkům na tlumení zánětlivé reakce hostitele v dětské BM. V několika studiích však byl pozorován malý nebo žádný klinický přínos. A co je nejdůležitější, první dostatečně výkonná studie v Malawi nenašla vůbec žádný přínos. Jiná dostatečně účinná (N=654) studie o dětské BM, nedávno dokončená v Latinské Americe, prokázala malý přínos dexamethasonu dokonce i u Hib meningitidy, ale prokázala přínos z adjuvantního perorálního glycerolu.

Není známo, jak glycerol funguje, a pravděpodobně existuje více než jeden mechanismus. Třetina dětí s bakteriální meningitidou trpí výrazně sníženým průtokem krve mozkem způsobeným intrakraniálním edémem. Glycerol mírně zvyšuje osmolalitu séra a tato malá změna může zlepšit reologii a zlepšit cerebrální oběh, možná zvýšením perfuzního tlaku. Zlepšuje se tak extravaskularizace vody a skrytá hypovolémie. Osmotická diuréza má menší význam, protože výdej moči se při těchto dávkách (6 ml/kg/den) glycerolu nezvyšuje. Gradient mezi tělními kompartmenty by vyžadoval neporušenou nebo téměř neporušenou hematoencefalickou bariéru (BBB), a to není případ BM. Glycerol je také lapačem volných kyslíkových radikálů. Tato aktivita může zmírnit zánět charakteristický pro BM.

Paracetamol je široce používán jako antipyretikum, analgetikum a protizánětlivé činidlo. Je účinný, bezpečný, levný a dostupný jako sirup, tableta, čípek a injekce; vyhovuje všem věkovým kategoriím. Účinek je závislý na dávce. Existuje velmi málo kontraindikací, např. alergie. Mechanismy nejsou dobře pochopeny, ale NSAID tlumí zánětlivé reakce jiné než ty zprostředkované inhibicí metabolismu kyseliny arachidonové. Mezi paracetamolem a jinými NSAID jsou rozdíly: paracetamol inhibuje centrálně umístěné COX 3 a NMDA receptory, jiná NSA inhibují COX 2 receptory na periferii. Tyto mechanismy mohou částečně vysvětlit různé výsledky ve výsledcích pacientů. V retrospektivní analýze 809 dospělých pacientů s bakteriémií ve Finsku měli ti, kteří dostávali paracetamol, lepší míru přežití než ti, kteří byli léčeni jinými NSAID nebo salicylátem.

Prospektivní klinická studie na dětské BM, ve které je přezkoumána hodnota glycerolu a zkoumán potenciál paracetamolu, je oprávněná. Obě adjuvans mají za cíl zlepšit špatnou prognózu tohoto onemocnění.

Cíle

Prospektivní, randomizovaná a dvojitě zaslepená klinická studie využívající dvoufaktorový design k zodpovězení dvou otázek:

1. Může být prognóza dětské BM zlepšena podáváním adjuvantního perorálního glycerolu?
2. Lze výsledek dále zlepšit velkými dávkami rektálního paracetamolu?

Primární koncové body jsou:

1. smrt,
2. těžké neurologické následky při propuštění
3. po meningitidě, těžká, senzorineurální ztráta sluchu při propuštění z nemocnice.

Jako kovariáty se berou v úvahu různé charakteristiky pacienta, např. závažnost onemocnění, věk, etiologické agens, hladina hemoglobinu, stav HIV a přítomnost koinfekce malárie.

Sekundární koncové body jsou

1. audiologické nebo neurologické následky (podle vývojového screeningového testu Denver-II).