Glicerol oral e alta dose de paracetamol retal para melhorar o prognóstico da meningite bacteriana infantil (GLYIP)

A meningite bacteriana (BM) é uma das principais causas de morbidade e morte no mundo em desenvolvimento. As vacinas conjugadas contra Hib e pneumocócica têm o potencial de prevenir a meningite, mas nenhuma delas está disponível em muitos países com recursos limitados. Novos (e caros) antimicrobianos fizeram pouco para melhorar o prognóstico. Um histórico de infecção por HIV em muitas partes do mundo contribui para o prognóstico sombrio da MB na infância. O adjuvante dexametasona ganhou muita atenção devido aos seus efeitos no amortecimento da resposta inflamatória do hospedeiro na MO infantil. No entanto, pouco ou nenhum benefício clínico foi observado em vários estudos. Mais importante ainda, o primeiro estudo com potência suficiente no Malawi não encontrou nenhum benefício. Outro estudo suficientemente poderoso (N = 654) sobre BM na infância, recentemente concluído na América Latina, mostrou pouco benefício da dexametasona mesmo na meningite por Hib, mas mostrou benefício do glicerol oral adjuvante.

Não se sabe como o glicerol funciona e provavelmente há mais de um mecanismo. Um terço das crianças com meningite bacteriana sofre de fluxo sanguíneo cerebral significativamente reduzido causado por edema intracraniano. O glicerol aumenta levemente a osmolaridade sérica, e essa pequena alteração pode melhorar a reologia e aumentar a circulação cerebral, talvez por aumentar a pressão de perfusão. Assim, a extravascularização da água e a hipovolemia oculta são melhoradas. A diurese osmótica tem menor importância, pois o débito urinário não aumenta com essas doses (6 ml/kg/dia) de glicerol. Um gradiente entre os compartimentos do corpo exigiria uma barreira hematoencefálica (BHE) intacta ou quase intacta, e esse não é o caso da MB. O glicerol também é um eliminador de radicais livres de oxigênio. Esta atividade pode aliviar a inflamação característica da MB.

O paracetamol é amplamente utilizado como agente antipirético, analgésico e antiinflamatório. É eficaz, seguro, barato e está disponível na forma de xarope, comprimido, supositório e injeção; serve para todas as idades. O efeito é dependente da dose. Existem muito poucas contra-indicações, por exemplo, alergia. Os mecanismos não são bem compreendidos, mas os AINEs atenuam as reações inflamatórias além daquelas mediadas pela inibição do metabolismo do ácido araquidônico. Existem diferenças entre o paracetamol e outros AINEs: o paracetamol inibe os receptores COX 3 e NMDA localizados centralmente, outros AINEs inibem os receptores COX 2 na periferia. Esses mecanismos podem explicar em parte os diferentes resultados na evolução do paciente. Em uma análise retrospectiva de 809 pacientes adultos com bacteremia na Finlândia, aqueles que receberam paracetamol tiveram uma taxa de sobrevivência melhor do que aqueles tratados com outros AINEs ou salicilato.

Um ensaio clínico prospectivo sobre BM infantil no qual o valor do glicerol é revisado e o potencial do paracetamol é examinado é garantido. Ambos os adjuvantes visam melhorar o mau prognóstico desta doença.

Objetivos

Um estudo clínico prospectivo, randomizado e duplo-cego usando um desenho fatorial dois por dois para responder a duas perguntas:

1. O prognóstico da MB na infância pode ser melhorado com glicerol oral adjuvante?
2. O resultado pode ser melhorado por grandes doses de paracetamol retal?

Os pontos finais primários são:

1. morte,
2. sequelas neurológicas graves na alta
3. pós-meningite, perda auditiva neurossensorial severa na alta hospitalar.

Várias características do paciente são consideradas como covariáveis, por exemplo, gravidade da doença, idade, agente etiológico, nível de hemoglobina, status de HIV e presença de co-infecção por malária.

Os pontos finais secundários são

1. sequelas audiológicas ou neurológicas (de acordo com o teste de triagem do desenvolvimento Denver-II).