Oral glycerol och högdos rektalt paracetamol för att förbättra prognosen för bakteriell meningit i barndomen (GLYIP)

Bakteriell meningit (BM) är en viktig orsak till sjuklighet och död i utvecklingsländerna. Hib- och pneumokockkonjugatvacciner har potential att förebygga hjärnhinneinflammation, men ingetdera vaccinet är tillgängligt i många länder med begränsade resurser. Nya (och dyra) antimikrobiella medel har inte gjort mycket för att förbättra prognosen. En bakgrund av HIV-infektion i många delar av världen bidrar till den dystra prognosen för barndomens BM. Adjuvans dexametason har fått stor uppmärksamhet, på grund av dess effekter för att dämpa värdens inflammatoriska svar i barndomens BM. Men liten eller ingen klinisk nytta har observerats i flera studier. Viktigast av allt, den första tillräckligt kraftfulla studien i Malawi fann ingen fördel alls. En annan tillräckligt kraftfull (N=654) studie på BM från barndomen, nyligen avslutad i Latinamerika, visade liten nytta av dexametason även vid Hib-meningit men visade fördelar från adjuvant oral glycerol.

Det är inte känt hur glycerol fungerar, och det finns förmodligen mer än en mekanism. En tredjedel av barnen med bakteriell meningit lider av signifikant minskat cerebralt blodflöde orsakat av intrakraniellt ödem. Glycerol ökar serumosmolaliteten något, och denna lilla förändring kan förbättra reologin och förbättra cerebral cirkulation, kanske genom att öka perfusionstrycket. Således förbättras extravaskularisering av vatten och dold hypovolemi. Osmotisk diures är av mindre betydelse, eftersom urinproduktionen inte ökar med dessa doser (6 ml/kg/dag) av glycerol. En gradient mellan kroppsfacken skulle kräva en intakt eller nästan intakt blodhjärnbarriär (BBB), och det är inte fallet i BM. Glycerol är också en renare av fria syreradikaler. Denna aktivitet kan lindra inflammationen som är karakteristisk för BM.

Paracetamol används i stor utsträckning som ett febernedsättande, smärtstillande och antiinflammatoriskt medel. Det är effektivt, säkert, billigt och tillgängligt som sirap, tablett, suppositorium och injektion; det passar alla åldrar. Effekten är dosberoende. Det finns mycket få kontraindikationer, t.ex. allergi. Mekanismerna är inte väl förstådda, men NSAID dämpar andra inflammatoriska reaktioner än de som medieras av hämning av arakidonsyrametabolismen. Det finns skillnader mellan paracetamol och andra NSAID: paracetamol hämmar de centralt belägna COX 3- och NMDA-receptorerna, andra NSAID hämmar COX 2-receptorer i periferin. Dessa mekanismer kan delvis förklara de olika resultaten i patientutfallet. I en retrospektiv analys av 809 vuxna patienter med bakteriemi i Finland hade de som fick paracetamol en bättre överlevnad än de som behandlades med andra NSAID eller salicylat.

En prospektiv klinisk prövning på barndomens BM där värdet av glycerol granskas och potentialen för paracetamol undersöks är motiverad. Båda adjuvanserna syftar till att förbättra den dåliga prognosen för denna sjukdom.

Mål

En prospektiv, randomiserad och dubbelblind klinisk studie som använder en två-av-två-faktoriell design för att svara på två frågor:

1. Kan prognosen för BM i barndomen förbättras genom att ge adjuvans oralt glycerol?
2. Kan resultatet förbättras ytterligare av stora doser rektalt paracetamol?

De primära slutpunkterna är:

1. död,
2. allvarliga neurologiska följdsjukdomar vid utskrivning
3. efter meningit, allvarlig, sensorineural hörselnedsättning vid utskrivning från sjukhus.

Olika patientegenskaper beaktas som kovariater, t.ex. sjukdomens svårighetsgrad, ålder, etiologiskt agens, hemoglobinnivå, HIV-status och förekomst av samtidig malariainfektion.

De sekundära slutpunkterna är

1. audiologiska eller neurologiska följdsjukdomar (enligt Denver-II utvecklingsscreeningtest).