Orale glycerol en hooggedoseerde rectale paracetamol om de prognose van bacteriële meningitis bij kinderen te verbeteren (GLYIP)

Bacteriële meningitis (BM) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en overlijden in ontwikkelingslanden. Hib- en pneumokokkenconjugaatvaccins hebben het potentieel om meningitis te voorkomen, maar geen van beide vaccins is beschikbaar in veel landen met beperkte middelen. Nieuwe (en dure) antimicrobiële middelen hebben de prognose weinig verbeterd. Een achtergrond van hiv-infectie in veel delen van de wereld draagt ​​bij aan de sombere prognose van BM bij kinderen. Adjuvans dexamethason heeft veel aandacht gekregen vanwege de effecten ervan op het dempen van de ontstekingsreactie van de gastheer bij BM bij kinderen. In verschillende onderzoeken is echter weinig of geen klinisch voordeel waargenomen. Het belangrijkste was dat de eerste voldoende krachtige studie in Malawi helemaal geen voordeel vond. Een andere voldoende onderbouwde (N=654) studie over BM bij kinderen, onlangs voltooid in Latijns-Amerika, toonde weinig voordeel van dexamethason, zelfs niet bij Hib-meningitis, maar toonde wel voordeel van adjuvante orale glycerol.

Het is niet bekend hoe glycerol werkt en er is waarschijnlijk meer dan één mechanisme. Een derde van de kinderen met bacteriële meningitis lijdt aan een significant verminderde cerebrale doorbloeding veroorzaakt door intracranieel oedeem. Glycerol verhoogt de serumosmolaliteit enigszins, en deze kleine verandering kan de reologie verbeteren en de cerebrale circulatie verbeteren, misschien door de perfusiedruk te verhogen. Zo wordt extravascularisatie van water en verborgen hypovolemie verbeterd. Osmotische diurese is van minder belang, omdat de urineproductie niet toeneemt met deze doses (6 ml/kg/dag) glycerol. Een gradiënt tussen de lichaamscompartimenten zou een intacte of bijna intacte bloed-hersenbarrière (BBB) ​​vereisen, en dat is niet het geval bij BM. Glycerol is ook een wegvanger van vrije zuurstofradicalen. Deze activiteit kan de ontstekingskarakteristiek van BM verlichten.

Paracetamol wordt veel gebruikt als koortswerend, pijnstillend en ontstekingsremmend middel. Het is effectief, veilig, goedkoop en verkrijgbaar als siroop, tablet, zetpil en injectie; het is geschikt voor alle leeftijden. Het effect is dosisafhankelijk. Er zijn zeer weinig contra-indicaties, bijvoorbeeld allergie. De mechanismen zijn niet goed begrepen, maar NSAID's dempen andere ontstekingsreacties dan die welke worden gemedieerd door remming van het metabolisme van arachidonzuur. Er zijn verschillen tussen paracetamol en andere NSAID's: paracetamol remt de centraal gelegen COX 3- en NMDA-receptoren, andere NSAID's remmen COX 2-receptoren in de periferie. Deze mechanismen kunnen gedeeltelijk de verschillende resultaten in patiëntuitkomst verklaren. In een retrospectieve analyse van 809 volwassen patiënten met bacteriëmie in Finland, hadden degenen die paracetamol kregen een betere overlevingskans dan degenen die werden behandeld met andere NSAID's of salicylaat.

Een prospectief klinisch onderzoek naar BM bij kinderen waarin de waarde van glycerol wordt beoordeeld en het potentieel van paracetamol wordt onderzocht, is gerechtvaardigd. Beide adjuvantia hebben tot doel de slechte prognose van deze ziekte te verbeteren.

Doelstellingen

Een prospectieve, gerandomiseerde en dubbelblinde klinische studie met behulp van een twee-bij-twee factorieel ontwerp om twee vragen te beantwoorden:

1. Kan de prognose van BM bij kinderen worden verbeterd door adjuvans oraal glycerol te geven?
2. Kan het resultaat verder worden verbeterd door hoge doses rectale paracetamol?

De primaire eindpunten zijn:

1. dood,
2. ernstige neurologische gevolgen bij ontslag
3. postmeningitis, ernstig perceptief gehoorverlies bij ontslag uit het ziekenhuis.

Er wordt rekening gehouden met verschillende kenmerken van de patiënt als covariabelen, bv. ernst van de ziekte, leeftijd, etiologisch agens, hemoglobinegehalte, hiv-status en aanwezigheid van een co-infectie met malaria.

De secundaire eindpunten zijn

1. audiologische of neurologische gevolgen (volgens de Denver-II ontwikkelingsscreeningstest).