Glycérol oral et paracétamol rectal à haute dose pour améliorer le pronostic de la méningite bactérienne infantile (GLYIP)

La méningite bactérienne (BM) est une cause majeure de morbidité et de décès dans le monde en développement. Les vaccins conjugués contre l'Hib et le pneumocoque ont le potentiel de prévenir la méningite, mais aucun de ces vaccins n'est disponible dans de nombreux pays aux ressources limitées. Les nouveaux (et coûteux) antimicrobiens n'ont guère amélioré le pronostic. Des antécédents d'infection par le VIH dans de nombreuses régions du monde s'ajoutent au sombre pronostic du BM chez l'enfant. La dexaméthasone adjuvante a attiré beaucoup d'attention, en raison de ses effets d'amortissement de la réponse inflammatoire de l'hôte dans la BM infantile. Cependant, peu ou pas de bénéfice clinique a été observé dans plusieurs études. Plus important encore, la première étude suffisamment puissante au Malawi n'a trouvé aucun avantage. Une autre étude suffisamment puissante (N = 654) sur le BM infantile, récemment achevée en Amérique latine, a montré peu d'avantages de la dexaméthasone même dans la méningite à Hib, mais a montré un avantage du glycérol oral adjuvant.

On ne sait pas comment fonctionne le glycérol, et il existe probablement plus d'un mécanisme. Un tiers des enfants atteints de méningite bactérienne souffrent d'un flux sanguin cérébral considérablement réduit en raison d'un œdème intracrânien. Le glycérol augmente légèrement l'osmolalité sérique, et ce petit changement peut améliorer la rhéologie et améliorer la circulation cérébrale, peut-être en augmentant la pression de perfusion. Ainsi, l'extravascularisation de l'eau et l'hypovolémie cachée sont améliorées. La diurèse osmotique a moins d'importance, car le débit urinaire n'augmente pas avec ces doses (6 ml/kg/jour) de glycérol. Un gradient entre les compartiments corporels nécessiterait une barrière hémato-encéphalique (BHE) intacte ou presque intacte, ce qui n'est pas le cas dans la MB. Le glycérol est également un piégeur de radicaux libres d'oxygène. Cette activité peut atténuer l'inflammation caractéristique de BM.

Le paracétamol est largement utilisé comme agent antipyrétique, analgésique et anti-inflammatoire. Il est efficace, sûr, peu coûteux et disponible sous forme de sirop, de comprimé, de suppositoire et d'injection ; il convient à tous les âges. L'effet est dose-dépendant. Il y a très peu de contre-indications, par exemple les allergies. Les mécanismes ne sont pas bien compris, mais les AINS atténuent les réactions inflammatoires autres que celles médiées par l'inhibition du métabolisme de l'acide arachidonique. Il existe des différences entre le paracétamol et les autres AINS : le paracétamol inhibe les récepteurs COX 3 et NMDA situés au centre, les autres AINS inhibent les récepteurs COX 2 en périphérie. Ces mécanismes peuvent expliquer en partie les résultats différents dans les résultats pour les patients. Dans une analyse rétrospective de 809 patients adultes atteints de bactériémie en Finlande, ceux qui ont reçu du paracétamol ont eu un meilleur taux de survie que ceux traités avec d'autres AINS ou du salicylate.

Un essai clinique prospectif sur la BM infantile dans lequel la valeur du glycérol est examinée et le potentiel du paracétamol est examiné est justifié. Les deux adjuvants visent à améliorer le mauvais pronostic de cette maladie.

Objectifs

Une étude clinique prospective, randomisée et en double aveugle utilisant un plan factoriel deux par deux pour répondre à deux questions :

1. Le pronostic du BM infantile peut-il être amélioré en administrant du glycérol par voie orale en adjuvant ?
2. Le résultat peut-il être encore amélioré par de fortes doses de paracétamol rectal ?

Les principaux critères d'évaluation sont :

1. décès,
2. séquelles neurologiques graves à la sortie
3. post-méningite, surdité neurosensorielle sévère à la sortie de l'hôpital.

Diverses caractéristiques des patients sont prises en compte comme covariables, par exemple la gravité de la maladie, l'âge, l'agent étiologique, le taux d'hémoglobine, le statut VIH et la présence d'une co-infection palustre.

Les critères secondaires sont

1. séquelles audiologiques ou neurologiques (selon le test de dépistage développemental Denver-II).