Rollen til nevrotransmisjon og funksjonelle CNS-nettverk i spasmodisk dysfoni

Spasmodisk dysfoni (SD) og forfatterkrampe (WC) er primære fokale dystonier med selektiv svekkelse av frivillig kontroll av henholdsvis tale og skriving. Selv om patofysiologien til SD og WC er ukjent, anses dystoni å være en lidelse i basalgangliene som fører til sekundær kortikal og subkortikal sensorimotorisk dysfunksjon. Resultater fra nyere nevroimaging-studier har etablert mikrostrukturelle abnormiteter, så vel som endringer i funksjonell aktivitet og nevrotransmisjon i basalganglia-thalamo-kortikale kretsløp under symptomproduksjon hos disse pasientene. Unormale funksjonelle forhold mellom disse hjerneregionene kan spille en viktig rolle i patofysiologien til dystoni. Imidlertid har organiseringen av funksjonelle nettverk og de nevrokjemiske korrelatene som underbygger deres abnormiteter til dags dato ikke blitt fullstendig undersøkt. Noen få farmakologiske rapporter om pasienter har gitt indirekte bevis på den medvirkende rollen til de viktigste basale gangliene nevrotransmittere, >=-aminosmørsyre (GABA) og dopamin, til patofysiologien til denne lidelsen. Vi identifiserte redusert D2/D3-reseptorbinding i hvile og unormal frigjøring av dopamin under både symptomatiske og asymptomatiske oppgaver i SD og WC sammenlignet med kontroller. Vi identifiserte også endret GABAergisk overføring, spesielt involvert i larynx- og håndsensorimotorisk cortex. Disse endringene i nevrotransmisjon kan i sin tur være kombinert med abnormiteter i nettverksfunksjonell aktivitet hos disse pasientene og dermed bidra til patofysiologien til denne lidelsen. Det er derfor et kritisk behov for å undersøke bidraget til dopaminerg overføring via D1-familiereseptorer så vel som dopaminerg funksjon av substantia nigra, pars compacta (SNc), for å fullt ut karakterisere abnormiteter av dopaminerg nevrotransmisjon i denne lidelsen. Å fylle dette kunnskapsgapet er avgjørende for utvikling av effektive nevrofarmakologiske behandlinger for pasienter med SD og WC, som til dags dato er begrenset til kun kortsiktige fordeler fra injeksjoner av botulinumtoksin i de berørte musklene hver 3.-4. måned i hele livet.

Objektiv

Målet med denne søknaden er å bestemme rollen som de store basale gangliene nevrotransmittere spiller i patofysiologien til primær fokal dystoni. Den sentrale hypotesen er at dopaminerg overføring endres selektivt innenfor de nigro-striatale og direkte basale gangliene og er korrelert med unormal dopaminerg funksjon i de indirekte basalgangliene hos SD- og WC-pasienter.

Studiepopulasjon:

Vi planlegger å undersøke pasienter med adduktor SD (ADSD) sammenlignet med to andre grupper av forsøkspersoner: (1) pasienter med en annen form for oppgavespesifikk fokal dystoni (skribentkrampe, WC) og (2) friske frivillige uten historie med nevrologisk, psykiatriske eller hode- og nakkelidelser. De forskningsfrivillige kan være ektefeller til personer med SD og WC uten familiær tilknytning.

Design:

Dette er et naturhistorisk studium. Ved å bruke nevroimaging-teknikker (positronemisjonstomografi (PET), vil den sentrale hypotesen bli testet ved å forfølge to spesifikke mål: (1) å kartlegge den D1-lignende dopaminerge reseptorbindingen hos SD- og WC-pasienter målt med PET ved bruk av [11C]NNC- 112; (2) for å kartlegge den nigro-stritale dopaminerge funksjonen hos SD- og WC-pasienter målt med PET ved bruk av [18F]FDOPA.

Utfallsmål:

Disse studiene vil bestemme nevrotransmitterfunksjonen hos pasienter med ADSD og WC sammenlignet med friske personer. Den foreslåtte forskningen forventes å fremme vår forståelse av patofysiologien til frivillig motorisk kontroll av stemme- og håndbevegelser hos syke individer som et viktig skritt i å identifisere mulige mekanismer for potensielle nevrofarmakologiske intervensjoner hos disse pasientene.