Ruolo della neurotrasmissione e delle reti funzionali del SNC nella disfonia spasmodica

La disfonia spasmodica (SD) e il crampo dello scrittore (WC) sono distonie focali primarie con compromissione selettiva del controllo volontario del parlare e della scrittura, rispettivamente. Sebbene la fisiopatologia di DS e WC sia sconosciuta, la distonia è considerata un disturbo dei gangli della base che porta a disfunzione sensomotoria corticale e sottocorticale secondaria. I risultati di recenti studi di neuroimaging hanno stabilito anomalie microstrutturali, nonché alterazioni dell'attività funzionale e della neurotrasmissione all'interno dei circuiti dei gangli basali-talamo-corticali durante la produzione dei sintomi in questi pazienti. Le relazioni funzionali anormali tra queste regioni del cervello possono svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia della distonia. Tuttavia, l'organizzazione delle reti funzionali ei correlati neurochimici alla base delle loro anomalie non sono stati, ad oggi, completamente studiati. Alcuni rapporti farmacologici di pazienti hanno fornito prove indirette del ruolo dei principali neurotrasmettitori dei gangli della base, >=-acido aminobutirrico (GABA) e dopamina, nella fisiopatologia di questo disturbo. Abbiamo identificato una diminuzione del legame del recettore D2/D3 a riposo e un rilascio anormale di dopamina durante le attività sia sintomatiche che asintomatiche in SD e WC rispetto ai controlli. Abbiamo anche identificato una trasmissione GABAergica alterata, in particolare coinvolgendo la corteccia sensorimotoria laringea e della mano. Questi cambiamenti nella neurotrasmissione possono, a loro volta, essere associati ad anomalie dell'attività funzionale della rete in questi pazienti e quindi contribuire alla fisiopatologia di questo disturbo. Vi è, quindi, la necessità fondamentale di indagare ulteriormente il contributo della trasmissione dopaminergica tramite i recettori della famiglia D1 e la funzione dopaminergica della substantia nigra, pars compacta (SNc), al fine di caratterizzare completamente le anomalie della neurotrasmissione dopaminergica in questo disturbo. Colmare questa lacuna di conoscenza è essenziale per lo sviluppo di trattamenti neurofarmacologici efficaci per i pazienti con DS e WC, che sono limitati, ad oggi, solo ai benefici a breve termine delle iniezioni di tossina botulinica nei muscoli interessati ogni 3-4 mesi per tutta la vita.

Obbiettivo

L'obiettivo di questa domanda è determinare il ruolo svolto dai principali neurotrasmettitori dei gangli della base nella fisiopatologia della distonia focale primaria. L'ipotesi centrale è che la trasmissione dopaminergica sia selettivamente alterata all'interno delle vie nigro-striatali e dei gangli basali diretti ed è correlata con una funzione dopaminergica anormale all'interno dei circuiti dei gangli basali indiretti nei pazienti SD e WC.

Popolazione di studio:

Abbiamo in programma di esaminare i pazienti con SD dell'adduttore (ADSD) rispetto ad altri due gruppi di soggetti: (1) pazienti con un'altra forma di distonia focale task-specific (crampi dello scrittore, WC) e (2) volontari sani senza storia di disturbi neurologici, disturbi psichiatrici o della testa e del collo. I volontari della ricerca possono essere coniugi di persone con SD e WC senza legame di parentela.

Design:

Questo è uno studio di storia naturale. Utilizzando tecniche di neuroimaging (tomografia ad emissione di positroni (PET), l'ipotesi centrale sarà testata perseguendo due obiettivi specifici: (1) mappare il legame del recettore dopaminergico D1-like nei pazienti SD e WC misurato con PET utilizzando [11C]NNC- 112; (2) per mappare la funzione dopaminergica nigro-stritale nei pazienti SD e WC misurata con PET usando [18F]FDOPA.

Misure di risultato:

Questi studi determineranno la funzione dei neurotrasmettitori nei pazienti con ADSD e WC rispetto ai soggetti sani. La ricerca proposta dovrebbe far progredire la nostra comprensione della fisiopatologia del controllo motorio volontario della voce e dei movimenti delle mani in individui malati come un passo importante nell'identificazione di possibili meccanismi per potenziali interventi neurofarmacologici in questi pazienti.